MAPK通路

MAPK 信号通路

240px MAPK 三级激酶级联反应示意图
英文全称	Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway
核心级联	MAPKKK → MAPKK → MAPK
关键蛋白	RAS、RAF、MEK、ERK
生物学功能	细胞增殖、分化、应激反应
肿瘤关联	KRAS 突变、BRAF V600E
临床干预	MEK 抑制剂、BRAF 抑制剂

MAPK 通路（全称：丝裂原活化蛋白激酶通路，英文：MAPK Signaling Pathway），是真核细胞内最保守、最重要的信号转导系统之一。

该通路负责将细胞外的各种刺激信号（如生长因子、细胞因子、环境应激）转化为细胞核内的转录响应。典型的 MAPK 途径遵循一个高度有序的**三级激酶级联反应**：即 MAPKKK（如 RAF）激活 MAPKK（如 MEK），进而激活末端的 MAPK（如 ERK）。在恶性肿瘤中，该通路的持续性异常激活是驱动肿瘤无限增殖、抑制凋亡以及产生靶向耐药的核心机制。

核心级联机制

经典的 MAPK/ERK 通路（Ras-Raf-MEK-ERK）是目前研究最透彻的路径：

1. 受体激活：生长因子结合受体酪氨酸激酶（RTK），诱导下游 RAS 蛋白由 GDP 结合态转变为 GTP 结合态（激活态）。
2. 激酶级联：
   • MAPKKK (RAF)：激活态的 RAS 招募并激活 RAF 蛋白。
   • MAPKK (MEK)：RAF 磷酸化并激活 MEK1/2。
   • MAPK (ERK)：MEK1/2 双位点磷酸化激活 ERK1/2。
3. 核转录响应：磷酸化的 ERK 易位进入细胞核，激活多种转录因子（如 c-Myc、ELK-1），驱动细胞周期进入 S 期。

四条主要分支通路

MAPK 家族根据结构和激活方式的不同，主要分为以下四条亚通路：

MAPK 家族主要亚通路对比

亚通路名称	核心末端激酶 (MAPK)	主要生物学功能
ERK 通路	ERK1 / ERK2	介导细胞生长、增殖与生存。
JNK 通路	JNK1 / 2 / 3	介导应激反应、细胞凋亡与炎症。
p38 通路	p38 α / β / γ / δ	介导环境应激、热休克及细胞因子反应。
ERK5 通路	BMK1	参与血管生成及细胞形态调节。

肿瘤学意义与临床干预

MAPK 通路的失控性激活是多种癌症（如黑素瘤、胰腺癌、肺癌、肠癌）的共同特征：

• 致癌突变：约 30% 的人类肿瘤携带 RAS 突变，约 8% 携带 BRAF 突变（如 BRAF V600E）。
• 靶向治疗：目前临床上已广泛应用针对该通路的抑制剂。例如，针对 BRAF V600E 的维罗非尼（Vemurafenib）联合 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib），可显著延长 BRAF 突变型黑素瘤患者的生存期。
• 免疫调节与耐药：MAPK 通路的过度激活会通过上调抑制性细胞因子分泌，诱导免疫逃逸。同时，该通路的代偿性重构也是造成 EGFR 或 CDK4/6 抑制剂耐药的主要原因。

参见

• RAS基因
• BRAF
• MEK抑制剂
• 信号转导

参考文献

分子细胞生物学 · 信号通路导航

经典级联： RAS → RAF → MEK → ERK
应激通路： JNK · p38 · ASK1 · MLK
临床转化： BRAF抑制剂 · MEK抑制剂 · ERK抑制剂 · 靶向治疗