KRAS inhibitor
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KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 RAS亚家族 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 GTP 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局[1]。
发展历程与分代
第一代：KRAS G12C 共价抑制剂
这一代药物专门针对 KRAS G12C 突变。
- 机制：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 GDP 结合态 (非活性态)。
- 代表药物：
- Sotorasib (AMG 510)：全球首个获批药物，针对 NSCLC[2]。
- Adagrasib (MRTX849)：具有较好的中枢神经系统渗透性。
- Glecirasib (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。
第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂
为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 GTP 结合态 (活性态)。
- 机制：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
- 代表药物：
- Daraxonrasib (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖胰腺癌常见的 G12D 突变[3]。
药物特性对比
| 特性 | 第一代 (如 Sotorasib) | 第二代 (如 Daraxonrasib) |
|---|---|---|
| 靶点构象 | GDP-bound (OFF态) | GTP-bound (ON态) |
| 结合方式 | 共价结合 (不可逆) | 非共价 / 三复合物 |
| 覆盖突变 | 仅 KRAS G12C | 广谱 (G12D, G12V, G13X 等) |
| 主要适应症 | NSCLC, CRC | PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC |
临床挑战
虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键[4]。
参见
参考文献
- ↑ Ostrem, J.. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013, 503: 548-551 (en).
- ↑ Skoulidis, F.. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine. 2021, 384: 2371-2381 (en).
- ↑ Wang, Z.. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024, 628 (en).
- ↑ 张, 伟. 胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂. 中国癌症杂志. 2024, 34 (5): 320-328 (zh).