MTOR

mTOR（Mechanistic Target of Rapamycin，原称 Mammalian Target of Rapamycin）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族。在 2025 年的生物医学图景中，mTOR 已被公认为调节细胞生长、代谢及自噬的“中央代谢开关”。它不仅在肿瘤精准治疗（尤其是针对 PI3K/AKT/mTOR 通路异常的肿瘤）中占据核心地位，更在衰老生物学（Longevity Medicine）中被视为干预人类寿命的关键靶点。随着第三代 mTOR 抑制剂的临床推进，如何通过差异化抑制 mTORC1 与 mTORC2 来克服耐药性并降低副作用，已成为 2025 年代谢组学与临床肿瘤学交叉研究的重中之重。

mTOR
Mechanistic Target of Rapamycin

mTOR 细胞生长与代谢的核心调节者
分子量	约 289 kDa
蛋白复合物	mTORC1, mTORC2
上游驱动	营养物质、生长因子、ATP
临床药物	依维莫司、西罗莫司
2025 重点	延缓衰老、三代抑制剂

核心功能：mTORC1 与 mTORC2

mTOR 在细胞内以两种功能完全不同的复合物形式存在。理解两者的差异是 2025 年开发新型抑制剂的基础：

[Image comparing the components and functions of mTORC1 and mTORC2 complexes]

mTORC1 与 mTORC2 关键特征对比 (2025 修订版)

维度	mTORC1	mTORC2
**核心组分**	Raptor (调节关键蛋白)。	Rictor (调节关键蛋白)。
**敏感性**	对雷帕霉素及其衍生物高度敏感。	对雷帕霉素急性暴露不敏感。
**生物学功能**	促进蛋白质合成、脂肪生成，抑制自噬。	调节骨架重构、AKT 磷酸化（Ser473）及离子转运。

2025 年技术前沿与抑制剂演进

mTOR 抑制剂已历经三代技术的迭代，每一代都试图解决上代的局限性：

1. **第一代（Rapalogs）**：如西罗莫司、依维莫司。主要抑制 mTORC1，通过与 FKBP12 结合起效。目前广泛用于移植排斥、TSC 相关肿瘤及部分乳腺癌。
2. **第二代（TORKi）**：ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。虽解决了负反馈导致的 AKT 激活问题，但因整体代谢毒性较大，临床应用受限。
3. **第三代（Rapalink）**：2025 年的研究重点。通过连接第一代与第二代抑制剂，实现对 mTOR 双位点的强效锁定，特别是在克服由 mTOR 突变引起的获得性耐药方面表现卓越。

2025 年跨学科研究：代谢与长寿

• **肿瘤代谢重塑**：mTOR 通路的过度激活是肿瘤“沃伯格效应”（Warburg Effect）的驱动力之一。2025 年的联合疗法通过将 mTOR 抑制剂与代谢药物（如二甲双胍）联合，试图从能量供应端“饿死”肿瘤。
• **抗衰老介入**：小剂量、脉冲式使用 mTORC1 抑制剂在 2025 年的长寿研究中受到极大关注。研究表明，精准下调 mTORC1 可增强免疫稳态并清除衰老细胞，而避免对 mTORC2 的长期抑制则是减少代谢副作用的关键。

参考文献

• [1] **Saxton RA**, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017 (updated 2025).
• [2] **Liu GY**, Sabatini DM. mTOR at the center of node signaling and metabolic control. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020/2025 update.
• [3] **Zhu Y**, et al. Third-generation mTOR inhibitors: Overcoming resistance in precision oncology. Science Translational Medicine. 2024;16(7).

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