Sotorasib
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Sotorasib (研发代号：AMG 510，商品名：Lumakras/Lumykras) 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 安进 (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局[1]。
该药物主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。
作用机制
Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。
- 结合位点：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
- 构象锁定：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
- 结果：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路。
临床数据
肺癌 (CodeBreaK 试验)
- CodeBreaK 100 (Phase I/II)：基于该试验数据，FDA 于 2021 年授予其加速批准。数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
- CodeBreaK 200 (Phase III)：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
- 结果：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
- 争议：2023 年 FDA 咨询委员会认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，导致完全批准受阻。这对后续同类药物的审批标准产生了深远影响[2]。
结直肠癌 (CRC)
在结直肠癌中，由于 EGFR 介导的反馈性激活，Sotorasib 单药有效率较低。目前主流策略是联合 EGFR 单抗（如帕尼单抗）。III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期[3]。
药物代谢与副作用
- 副作用：最常见包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
- 药代动力学：半衰期约为 5 小时，需每日给药。
参见
参考文献
- ↑ Hong, D.S.. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. 2020, 383: 1207-1217 (en).
- ↑ de Langen, A.J.. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2023, 401 (10377): 733-746 (en).
- ↑ Fakih, M.G.. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine. 2023, 389: 2125-2139 (en).