克隆清除

克隆清除（Clonal Deletion）是免疫系统建立中枢耐受的最主要机制，指在淋巴细胞（T 细胞和 B 细胞）的发育早期，识别并物理清除那些对自身抗原具有高亲和力的细胞克隆的过程。该概念最早由诺贝尔奖得主 Frank Macfarlane Burnet 在其著名的“克隆选择学说”中提出，用以解释免疫系统如何避免攻击宿主自身（Self-Tolerance）。在分子水平上，克隆清除主要通过诱导内源性细胞凋亡（Apoptosis）来实现，其中促凋亡蛋白 Bim 扮演了关键的“处刑者”角色。若此机制失效，自身反应性细胞将逃逸至外周，导致系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病。

克隆清除

Clonal Deletion / Central Tolerance (点击展开)

               [Image:Clonal_deletion_process_diagram_apoptosis]

机制：识别自我即被清除

基础定义
提出者	Frank Macfarlane Burnet (1957)
所属范畴	中枢耐受 (Central Tolerance)
执行方式	细胞凋亡 (Apoptosis)
关键分子	Bim, Puma, Nur77
细胞类型差异
T 细胞	发生于胸腺髓质 直接凋亡 (无编辑机会)
B 细胞	发生于骨髓 可先进行 受体编辑
逃逸后的替代机制
克隆失能	Anergy (功能性沉默)
克隆无知	Ignorance (物理隔离)
调节抑制	Treg 细胞抑制

T 细胞：胸腺里的残酷淘汰

在胸腺中，T 细胞的克隆清除即通常所说的“阴性选择”。这是一个基于亲和力的二元生死判决：

   [Image:Thymocyte_clonal_deletion_mechanism]

• AIER 的全息投影：
  胸腺髓质上皮细胞（mTECs）利用 AIRE 基因表达成千上万种身体各处的组织特异性抗原（如胰岛素）。这是克隆清除的物质基础。
• Bim 的执行：
  当发育中的双阳性（CD4+CD8+）或单阳性胸腺细胞的 TCR 高亲和力结合这些自身抗原时，TCR 信号下游会强力诱导 Bim（而不诱导抗凋亡蛋白）。Bim 压倒 Bcl-2/Mcl-1，直接激活 Bax/Bak，导致线粒体膜电位丧失，细胞在数小时内死亡并被巨噬细胞吞噬。

B 细胞：第二次机会

受体编辑 (Receptor Editing)

与 T 细胞的一票否决不同，骨髓中的未成熟 B 细胞如果识别了自身抗原，并不会立即死亡。它们会暂时停滞发育，重新激活 RAG1/RAG2 重组酶，尝试改变轻链基因（通常从 $\kappa$ 链换到 $\lambda$ 链）。
这种“改过自新”的过程称为受体编辑。 只有当编辑后的新 BCR 仍然识别自身抗原，或者编辑机会用尽时，B 细胞才会最终发生克隆清除（凋亡）。据估计，约 25-50% 的成熟 B 细胞都经历过受体编辑。

理论基石：克隆选择学说

1957年，澳大利亚免疫学家 Frank Macfarlane Burnet 提出了革命性的克隆选择学说，彻底改变了免疫学。其中关于耐受性的核心假设就是“克隆清除”：

• 假设： 在胎儿期或发育早期，任何遇到相应抗原的淋巴细胞都会被“禁止”（Forbidden）或破坏，而不是被激活。
• 验证： 这一假设在 20 世纪 80 年代末由 Philippa Marrack 和 John Kappler 通过转基因小鼠实验（使用超抗原）得到了完美的证实，他们观察到特定 TCR 的 T 细胞在胸腺中确实消失了。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Burnet FM. (1957). A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection. Australian Journal of Science.
[点评]：划时代的理论文章，首次提出了自身反应性克隆必须被清除的概念，奠定了现代免疫学的基础。

[2] Kappler JW, et al. (1987). T cell tolerance by clonal elimination in the thymus. Cell.
[点评]：提供了克隆清除真实存在的直接生物学证据，结束了关于免疫耐受机制长达 30 年的争论。

[3] Nemazee D, Bürki K. (1989). Clonal deletion of B lymphocytes in a transgenic mouse bearing anti-MHC class I antibody genes. Nature.
[点评]：证实了 B 细胞在骨髓中同样遵循克隆清除机制，并为后续发现受体编辑铺平了道路。

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