SETBP1

SETBP1（SET Binding Protein 1）编码一种与 SET 核原癌基因结合的蛋白质，是细胞增殖信号的关键调节因子。正常情况下，SETBP1 的表达受到严格调控，通过泛素-蛋白酶体途径快速降解。然而，当其关键的“降解信号”（Degron）区域发生突变时，SETBP1 蛋白会逃避降解并在细胞核内异常积累。过量的 SETBP1 会结合并稳定 SET 蛋白，进而抑制肿瘤抑制因子 PP2A（蛋白磷酸酶 2A）的活性，导致 MAPK/ERK 和 AKT 等增殖通路持续活化。临床上，SETBP1 的胚系突变导致严重的 Schinzel-Giedion综合征，而体细胞突变则是不典型慢性髓系白血病 (aCML) 和幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 等难治性血液肿瘤的标志。

SETBP1

Oncogene & PP2A Inhibitor (点击展开)

                   SETBP1 结构与 Degron 区域

SKI同源区 / PP2A抑制

基因符号	SETBP1
基因别名	SEB, KIAA0437
染色体位置	18q12.3
Entrez Gene	26040
UniProt ID	Q9Y6X0
OMIM 编号	611060
氨基酸数	1596 aa
分子量	170 kDa (理论值)
亚细胞定位	细胞核
突变热点	D868, S869, G870, I871 (SKI区)

分子机制：逃避降解的恶果

SETBP1 致病的核心机制是典型的功能获得性 (Gain-of-Function) 突变，通过干扰蛋白质的正常周转来实现。

• Degron 的破坏：
  SETBP1 含有一个保守的 SKI 同源区，其中包含一个关键的共有序列（D-S-G-x-x-S），作为被 E3 泛素连接酶（如 β-TrCP）识别的“降解信号” (Degron)。在 SGS 和白血病中发现的绝大多数突变（如 D868N, I871T）都集中在这个狭小的区域。突变破坏了 E3 连接酶的结合，导致 SETBP1 无法被泛素化，从而在细胞内大量堆积。
• PP2A 的抑制：
  积累的 SETBP1 蛋白与其伴侣蛋白 SET 紧密结合，防止 SET 被蛋白酶裂解。高水平的 SET 蛋白是一个强效的 PP2A (Protein Phosphatase 2A) 抑制剂。PP2A 本应负责让激酶“冷却”下来，一旦被抑制，其下游的促增殖通路（如 AKT, ERK）就会持续过度活化，导致细胞恶性增殖或发育异常。

   SETBP1-SET-PP2A 轴致病机理

临床双面：综合征与白血病

同一个基因，两种命运

SETBP1 突变在发育和肿瘤中表现出惊人的相似性（位点几乎重合），但发生的时间决定了疾病的性质：
胚系突变 (Germline)： 导致先天性的 Schinzel-Giedion 综合征。
体细胞突变 (Somatic)： 导致成人的恶性髓系血液病。

疾病类型	突变来源	临床特征
Schinzel-Giedion综合征 (SGS)	胚系 (新发)	极严重的精神运动发育迟滞、特征性面容（面中部回缩）、严重的肾积水、难治性癫痫。预后极差，多数患儿在婴儿期死亡。
不典型 CML (aCML)	体细胞	SETBP1 突变在 aCML 中发生率约 25%。由于不携带 BCR-ABL 融合基因，对伊马替尼无效。SETBP1 突变提示预后不良，易转化为 AML。
JMML / CMML	体细胞	在幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 中作为继发突变出现，常与疾病进展和化疗耐药相关。

治疗策略：重激活 PP2A

目前尚无直接靶向 SETBP1 蛋白的药物。鉴于其致病机制是抑制 PP2A，恢复 PP2A 活性是主要的研究方向。

• PP2A 激活剂：
  药物如 FTY720 (Fingolimod) 或 OP449（一种 SET 拮抗肽）在实验模型中显示出潜力，通过解除 SET 对 PP2A 的抑制，诱导白血病细胞凋亡。
• 下游通路抑制：
  由于 SETBP1 最终激活了 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路，使用 MEK抑制剂 (如 Trametinib) 可能对 SETBP1 突变的肿瘤有效。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hoischen A, et al. (2010). De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nature Genetics. 2010;42(6):483-485.
[学术点评]：综合征发现。通过外显子测序，首次确认 SETBP1 的新生突变是 SGS 的致病原因，并指出突变聚集在高度保守区。

[2] Piazza R, et al. (2013). Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nature Genetics. 2013;45(1):18-24.
[学术点评]：肿瘤发现。鉴定了 SETBP1 体细胞突变在 aCML 中的高频发生，并揭示了其与 SET 结合并抑制 PP2A 的关键分子机制。

[3] Makishima H, et al. (2013). Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. Nature Genetics. 2013;45(8):942-946.
[学术点评]：广泛关联。证实 SETBP1 突变不仅限于 aCML，还广泛存在于 MDS、CMML 和继发性 AML 中，且均与不良预后显著相关。

[4] Coccaro N, et al. (2017). SETBP1 mutations in myeloid neoplasms. Mutation Research. 2017;773:57-65.
[学术点评]：机制综述。详细总结了 SETBP1 突变破坏泛素化降解（Degron loss）的机制及其下游信号通路的改变。

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