“KMT2A”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面）
 
 
第3行： 第3行：
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
             <strong>PML核体</strong>（PML-NBs）是存在于哺乳动物细胞核内的点状基质结构，其核心组分为 PML 蛋白（由 15 号染色体上的 <em>PML</em> 基因编码）。每个细胞核通常含有 5-30 个 PML 核体。作为一种“核内微区”，PML-NBs 通过募集和翻译后修饰（如 <strong>SUMO 化</strong>）数百种功能蛋白，参与调节转录、凋亡、DNA 损伤修复、细胞衰老及抗病毒应答。在 <strong>[[急性早幼粒细胞白血病]] (APL)</strong> 中，PML-RARA 融合蛋白会破坏 PML 核体的结构，导致其功能丧失；而 <strong>[[三氧化二砷]]</strong> 治疗可重新诱导 PML 核体的组装并促进致癌蛋白的降解。
+
             <strong>KMT2A</strong>（赖氨酸甲基转移酶 2A，曾名 MLL）位于人类 11 号染色体（11q23.3），编码一种高度保守的 H3K4 组蛋白甲基转移酶。作为表观遗传调控的核心组分，KMT2A 通过修饰染色质结构来控制 <strong>HOX 基因</strong> 家族的表达，维持造血干细胞的极性与发育。<strong>[[KMT2A重排]]</strong>（KMT2Ar）是导致婴儿白血病及治疗相关性白血病（t-AML）的主导遗传事件。2025 年的精准医疗指南强调了通过 <strong>Menin 抑制剂</strong> 阻断 KMT2A 融合蛋白复合物的形成，作为针对该类高危白血病的突破性治疗方案。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第10行： 第10行：
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
−
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PML核体 · 档案</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KMT2A · 基因档案</div>
−
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">PML Nuclear Bodies Profile (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Lysine Methyltransferase 2A Profile (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
−
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
−
                     [[文件:PML_Nuclear_Body_Structure.png|130px|PML 核体超微结构示意]]
+
                     [[文件:KMT2A_Protein_Domain_Structure.png|130px|KMT2A 蛋白结构域示意]]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核内多功能蛋白质枢纽</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">表观遗传调控核心基因</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心蛋白基因</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">HGNC 符号</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PML</strong> (TRIM19)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>KMT2A</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">15q24.1</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">11q23.3</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5371</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4297</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P29590</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q03164</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量 (PML)</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">约 70 - 100 kDa</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">约 431 kDa</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">直径大小</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常见融合伴侣</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">0.2 - 1.0 微米</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">AF4, ENL, AF9</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床相关性</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心靶向药</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">APL、病毒应答</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">Menin 抑制剂</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第56行： 第56行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：SUMO 驱动的相分离与蛋白质代谢</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Menin-KMT2A 复合体的“致癌引擎”</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         PML 核体的组装是一种典型的由多价相互作用驱动的蛋白质液-液相分离（LLPS）过程：
+
         KMT2A 在白血病中的致病逻辑在于正常的表观遗传“开关”被错误的融合程序所取代：
 
     </p>
 
     </p>
 +
   
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PML 蛋白的多聚化：</strong> PML 蛋白通过其 N 端的 RBCC 结构域形成多聚化的外壳结构。氧化应激或砷剂结合可显著增强这种多聚化过程。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>融合蛋白的产生：</strong> 由于 11q23.3 区域的易碎性，KMT2A 易与超过 100 种不同的基因发生融合。融合后的蛋白失去了 C 端的甲基转移酶活性（SET 结构域），但保留了 N 端的 <strong>Menin 结合域</strong>。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SUMO 化的核心作用：</strong> PML 蛋白发生的 <strong>SUMO 化修饰</strong> 是核体招募客体蛋白的关键“磁铁”。带 SUMO 相互作用基序（SIM）的蛋白（如 <strong>p53</strong>、<strong>DAXX</strong>）会被精准吸纳进核体内部。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Dot1L 的错误募集：</strong> KMT2A 融合伴侣（如 AF4 或 AF9）常会招募组蛋白甲基转移酶 <strong>Dot1L</strong>，导致 <strong>H3K79</strong> 位的异常过度甲基化。这种错误的标记强制维持了 <strong>HOXA9</strong> 和 <strong>MEIS1</strong> 基因的表达。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>蛋白质降解中心：</strong> PML-NBs 常常与 RNF4 等泛素连接酶结合，将内部募集的蛋白进行泛素化处理，随后递送至蛋白酶体降解。这一机制在清除 <strong>[[PML-RARA]]</strong> 融合蛋白中至关重要。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin 的必需性：</strong> [Image showing a Menin inhibitor molecule blocking the interaction between Menin and KMT2A-fusion protein] Menin 蛋白是 KMT2A 融合蛋白稳定结合染色质并发挥致癌作用的必需“支架”。阻断 Menin-KMT2A 的相互作用可诱导白血病细胞发生爆发性分化。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传调控：</strong> PML 核体通过调控组蛋白伴侣（如 ATRX/DAXX），参与维持端粒长度（ALT 途径）及异染色质的形成。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化阻滞：</strong> 持续的高水平 HOX 表达将造血祖细胞锁定在永生化的原始状态，使其具备无限自我更新的能力。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：PML核体与人类疾病</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：KMT2A 重排的亚型分布</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床场景</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理学特征</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变/重排特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年科研/临床意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年预后临床意义</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">APL (急性早幼粒)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">婴儿 B-ALL</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PML 基因与 RARA 融合，PML 核体发生碎裂化。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发生率 >70%，最常见为 KMT2A-AFF1 (AF4)。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">诊断 APL 的金标准。恢复 PML 核体是诱导分化的关键前奏。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极高危亚型。对传统化疗反应差，复发率高。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病毒感染 (HSV/HIV)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">治疗相关性 AML (t-AML)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">病毒通过降解 PML 蛋白来破坏宿主的固有免疫防线。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往使用过拓扑异构酶 II 抑制剂后诱发。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">研究 PML-NBs 组分如何限制病毒基因组转录。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">潜伏期短（通常 1-3 年），预后劣于原发性 AML。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">神经退行性疾病</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NPM1 突变型 AML</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">核体内异常蛋白质聚集（如亨廷顿蛋白）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">野生型 KMT2A 但依赖 Menin 复合体。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PML 核体在清除核内致病蛋白斑块中发挥“清道夫”作用。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽无重排，但该亚型对 Menin 抑制剂同样高度敏感。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：重构核体的药理学干预</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：Menin 抑制剂的精准分诊</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>砷剂定向攻击 (ATO)：</strong> <strong>[[三氧化二砷]]</strong> 直接结合 PML 的锌指结构域，诱导其发生显著的多聚化和 SUMO 化。这强制性地将 <strong>PML-RARA</strong> 拖入重新形成的 PML 核体中进行蛋白酶体降解。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin 抑制剂 (Revumenib)：</strong> 2024-2025 年获得 FDA 快速审批。该口服药物通过阻断 Menin 与 KMT2A 的结合，使白血病细胞失去转录支撑，迅速分化为成熟单核细胞。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>维甲酸协同 (ATRA)：</strong> <strong>[[全反式维甲酸]]</strong> 结合融合蛋白的 RARA 部分，使其脱离 DNA 抑制，协同砷剂加速 PML 核体形态的正常化。</li>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征 (DS) 应对：</strong> 类似于 <strong>[[分化诱导]]</strong> 治疗，Menin 抑制剂治疗期间约 15% 患者会出现分化综合征，需及时应用地塞米松。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SUMO 化抑制剂研究：</strong> 2025 年的研究前沿在于通过调节 SUMO 信号通路，来干预 PML 核体在实体瘤中的稳定性，从而调节 p53 介导的凋亡反应。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HMA 联合方案：</strong> 研究显示 <strong>[[阿扎胞苷]]</strong> 联合 Menin 抑制剂在 KMT2Ar AML 患者中展现出比单药更高的完全缓解率。</li>
 +
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药监测：</strong> 治疗后期需警惕 Menin 蛋白结合口袋发生的二次突变（如 T349L），2025 年的二代抑制剂研发正致力于克服此类耐药。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PML-RARA]]：</strong> APL 的致病基因，其功能之一是破坏 PML 核体。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[NPM1]]：</strong> KMT2A 信号轴的另一大获益群体（无重排但依赖 Menin）。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SUMO化]]：</strong> PML 核体组装和募集蛋白的“分子燃料”。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Menin]]：</strong> KMT2A 融合蛋白不可或缺的生化合伙人。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[三氧化二砷]]：</strong> 重塑 PML 核体结构的特效药物。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[HOXA9]]：</strong> KMT2A 下游最核心的致癌效应靶基因。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分化诱导]]：</strong> 恢复 PML 核体后的重要下游细胞效应。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分化诱导]]：</strong> Menin 抑制剂的主要作用模式。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>液-液相分离：</strong> 解释 PML 核体动态无膜结构的新型物理模型。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>11q23.3：</strong> KMT2A 基因在染色体上的精准经纬。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第113行： 第115行：
 
          
 
          
 
         <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
 
         <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
−
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] Lallemand-Breitenbach V, de Thé H. (2018). PML nuclear bodies: from basic biology to cancer therapy. <em>Cancer Discovery</em>.</p>
+
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL-rearranged leukemia: insights into mutation and mechanisms. <em>Nature Reviews Cancer</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
−
                 <strong>【学术点评】：</strong> 本综述由 APL 领域泰斗 de Thé 撰写，详述了 PML 核体作为蛋白质降解中心的生化机制，是理解 APL 治愈路径的纲领性文献。
+
                 <strong>【学术点评】：</strong> 血液表观遗传学的基石性回顾。文章系统阐述了 KMT2A（原 MLL）重排如何将“表观遗传开关”劫持为白血病干细胞自我更新的引擎，定义了该领域的科研范式。
 
             </p>
 
             </p>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
 
         <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
−
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] Bernardi R, Pandolfi PP. (2007). Structure, dynamics and functions of PML nuclear bodies. <em>Nature Reviews Molecular Cell Biology</em>.</p>
+
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] Issa GC, et al. (2023). Therapeutic targeting of KMT2A rearrangements in acute leukemia. <em>Nature</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
−
                 <strong>【学术点评】：</strong> 早期经典综述，首次系统性地定义了 PML 核体在肿瘤抑制、凋亡及转录调节中的多重身份，确立了 PML 蛋白作为“组织者”的地位。
+
                 <strong>【学术点评】：</strong> 2024-2025 年临床转化的标志性证据。该研究详述了 Menin 抑制剂 Revumenib 在复发难治性 KMT2Ar 白血病中的卓越缓解数据，证实了代谢/转录靶点干预的有效性。
 
             </p>
 
             </p>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div style="margin-bottom: 15px;">
 
         <div style="margin-bottom: 15px;">
−
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] Zhang XW, et al. (2010). Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. <em>Science</em>.</p>
+
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] Khoury JD, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. <em>Leukemia</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
−
                 <strong>【学术点评】：</strong> 该研究具有里程碑意义，首次在分子层面证明了砷剂通过直接结合 PML 结构域诱导核体重组并清除癌蛋白，是化学生物学治疗癌症的范例。
+
                 <strong>【学术点评】：</strong> 诊断体系的全球最高准则。WHO 第五版分类将 KMT2Ar 定义为独立的疾病亚型，强调了分子遗传学特征在白血病分诊中超越传统形态学的重要性。
 
             </p>
 
             </p>
 
         </div>
 
         </div>
第135行： 第137行：
  
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
−
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PML核体 · 知识图谱关联</div>
+
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KMT2A · 知识图谱导航</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
−
             [[PML-RARA]] • [[SUMO化]] • [[三氧化二砷]] • [[全反式维甲酸]] • [[相分离]] • [[肿瘤抑制]] • [[APL]] • [[p53通路]]
+
             [[KMT2A重排]] • [[Menin抑制剂]] • [[Dot1L]] • [[HOXA9]] • [[婴儿白血病]] • [[NPM1]] • [[分化诱导]] • [[11q23.3]]
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
 
</div>
 
</div>

2025年12月30日 (二) 16:38的最新版本

KMT2A（赖氨酸甲基转移酶 2A，曾名 MLL）位于人类 11 号染色体（11q23.3），编码一种高度保守的 H3K4 组蛋白甲基转移酶。作为表观遗传调控的核心组分，KMT2A 通过修饰染色质结构来控制 HOX 基因 家族的表达，维持造血干细胞的极性与发育。KMT2A重排（KMT2Ar）是导致婴儿白血病及治疗相关性白血病（t-AML）的主导遗传事件。2025 年的精准医疗指南强调了通过 Menin 抑制剂 阻断 KMT2A 融合蛋白复合物的形成，作为针对该类高危白血病的突破性治疗方案。

KMT2A · 基因档案
Lysine Methyltransferase 2A Profile (点击展开)
表观遗传调控核心基因
HGNC 符号 KMT2A
染色体位置 11q23.3
Entrez ID 4297
UniProt ID Q03164
分子量 约 431 kDa
常见融合伴侣 AF4, ENL, AF9
核心靶向药 Menin 抑制剂

分子机制：Menin-KMT2A 复合体的“致癌引擎”

KMT2A 在白血病中的致病逻辑在于正常的表观遗传“开关”被错误的融合程序所取代：

  • 融合蛋白的产生： 由于 11q23.3 区域的易碎性，KMT2A 易与超过 100 种不同的基因发生融合。融合后的蛋白失去了 C 端的甲基转移酶活性（SET 结构域），但保留了 N 端的 Menin 结合域。
  • Dot1L 的错误募集： KMT2A 融合伴侣（如 AF4 或 AF9）常会招募组蛋白甲基转移酶 Dot1L，导致 H3K79 位的异常过度甲基化。这种错误的标记强制维持了 HOXA9 和 MEIS1 基因的表达。
  • Menin 的必需性： [Image showing a Menin inhibitor molecule blocking the interaction between Menin and KMT2A-fusion protein] Menin 蛋白是 KMT2A 融合蛋白稳定结合染色质并发挥致癌作用的必需“支架”。阻断 Menin-KMT2A 的相互作用可诱导白血病细胞发生爆发性分化。
  • 分化阻滞： 持续的高水平 HOX 表达将造血祖细胞锁定在永生化的原始状态，使其具备无限自我更新的能力。

临床景观：KMT2A 重排的亚型分布

临床场景 突变/重排特征 2025 年预后临床意义
婴儿 B-ALL 发生率 >70%，最常见为 KMT2A-AFF1 (AF4)。 极高危亚型。对传统化疗反应差，复发率高。
治疗相关性 AML (t-AML) 既往使用过拓扑异构酶 II 抑制剂后诱发。 潜伏期短（通常 1-3 年），预后劣于原发性 AML。
NPM1 突变型 AML 野生型 KMT2A 但依赖 Menin 复合体。 虽无重排，但该亚型对 Menin 抑制剂同样高度敏感。

治疗策略：Menin 抑制剂的精准分诊

  • Menin 抑制剂 (Revumenib)： 2024-2025 年获得 FDA 快速审批。该口服药物通过阻断 Menin 与 KMT2A 的结合，使白血病细胞失去转录支撑，迅速分化为成熟单核细胞。
  • 分化综合征 (DS) 应对： 类似于 分化诱导 治疗，Menin 抑制剂治疗期间约 15% 患者会出现分化综合征，需及时应用地塞米松。
  • HMA 联合方案： 研究显示 阿扎胞苷 联合 Menin 抑制剂在 KMT2Ar AML 患者中展现出比单药更高的完全缓解率。
  • 耐药监测： 治疗后期需警惕 Menin 蛋白结合口袋发生的二次突变（如 T349L），2025 年的二代抑制剂研发正致力于克服此类耐药。

关键关联概念

  • NPM1： KMT2A 信号轴的另一大获益群体（无重排但依赖 Menin）。
  • Menin： KMT2A 融合蛋白不可或缺的生化合伙人。
  • HOXA9： KMT2A 下游最核心的致癌效应靶基因。
  • 分化诱导： Menin 抑制剂的主要作用模式。
  • 11q23.3： KMT2A 基因在染色体上的精准经纬。
       学术参考文献与权威点评

[1] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL-rearranged leukemia: insights into mutation and mechanisms. Nature Reviews Cancer.

【学术点评】： 血液表观遗传学的基石性回顾。文章系统阐述了 KMT2A（原 MLL）重排如何将“表观遗传开关”劫持为白血病干细胞自我更新的引擎，定义了该领域的科研范式。

[2] Issa GC, et al. (2023). Therapeutic targeting of KMT2A rearrangements in acute leukemia. Nature.

【学术点评】： 2024-2025 年临床转化的标志性证据。该研究详述了 Menin 抑制剂 Revumenib 在复发难治性 KMT2Ar 白血病中的卓越缓解数据，证实了代谢/转录靶点干预的有效性。

[3] Khoury JD, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. Leukemia.

【学术点评】： 诊断体系的全球最高准则。WHO 第五版分类将 KMT2Ar 定义为独立的疾病亚型，强调了分子遗传学特征在白血病分诊中超越传统形态学的重要性。

KMT2A · 知识图谱导航
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KMT2A&oldid=311960”