“弥漫性内生性脑桥胶质瘤”的版本间的差异

来自医学百科
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>弥漫性内生性脑桥胶质瘤</strong>（DIPG）是一种发生于儿童脑桥的极度侵袭性恶性肿瘤，根据 WHO 最新分类，属于“<strong>H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤</strong>”。该病由于发生于调节呼吸、心跳和运动传导的脑桥中心，无法进行外科手术切除。其分子特征在于组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3 或 H3.1）中第 27 位赖氨酸被甲硫氨酸取代（<strong>H3 K27M</strong>），导致表观遗传景观的彻底重构。尽管放射治疗是目前的标准姑息手段，但预后极差，中位生存期仅为 9-11 个月。2025 年的治疗突破聚焦于针对 GD2 的 <strong>CAR-T 细胞疗法</strong>及口服小分子药物 <strong>ONC201</strong> 的应用。
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             <strong>ONC201</strong>（Dordavirine）是一种首创的（First-in-class）口服小分子亚胺基嘧啶酮类药物。它具有独特的双重作用机制：既是多巴胺受体 D2（<strong>DRD2</strong>）的选择性拮抗剂，又是线粒体蛋白酶 <strong>ClpP</strong> 的变构激动剂。ONC201 能够高效穿透血脑屏障，并在携带 <strong>H3 K27M</strong> 突变的弥漫性中线胶质瘤（含 <strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤|DIPG]]</strong>）中展现出显著的临床活性。2025 年的神经肿瘤学共识将其视为针对此类致命性肿瘤最有前景的靶向疗法之一。
 
         </p>
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DIPG · 疾病档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ONC201 · 档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Diffuse Intrinsic Pontine Glioma</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ONC201 / Dordavirine Profile</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
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                     [[文件:DIPG_MRI_Brainstem.png|130px|DIPG 脑部 MRI 影像]]
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                     [[文件:ONC201_Chemical_Structure.png|130px|ONC201 分子结构]]
 
                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">中线胶质瘤的最凶险亚型</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DRD2 拮抗剂 & ClpP 激动剂</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心突变</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物别名</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>H3 K27M</strong> (约 80%+)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Dordavirine, TIC10</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">相关基因</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶点</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">H3F3A (H3.3), HIST1H3B</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DRD2, ClpP</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">WHO 分级</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键基因 (ID)</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">4 级 (IV Grade)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">DRD2 (1813), CLPP (8192)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">好发年龄</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">CAS 号</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5-9 岁 (儿童)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1107747-58-1</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">诊断标志物</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">H3 K27me3 丢失</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">386.49 g/mol</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">存活率 (2年)</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适应症</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">小于 10%</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">H3 K27M 突变型胶质瘤</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心治疗药</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">放射治疗, ONC201</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">口服 (每周一次)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第56行： 第56行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：表观遗传的“多米诺骨牌”效应</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多靶点协同诱导细胞应激</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         DIPG 的致病机理并非典型的致癌基因激活，而是组蛋白修饰全局稳态的破坏：
+
         ONC201 的抗肿瘤作用并非源于传统的激酶抑制，而是通过触发线粒体功能障碍与综合应激反应（ISR）实现的：
 
     </p>
 
     </p>
−
   
+
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M 突变：</strong> H3.3 或 H3.1 组蛋白尾部的赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）取代。由于甲硫氨酸具有较长的侧链，它会竞争性结合并强力抑制 <strong>PRC2</strong> 复合物的酶活性（EZH2 亚基）。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 拮抗作用：</strong> H3 K27M 突变型肿瘤细胞高度表达多巴胺受体 D2，形成自分泌信号环路促进生长。ONC201 阻断 DRD2，抑制下游 Akt/mTOR 信号，从而削弱细胞的生存优势。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>K27 甲基化丢失：</strong> PRC2 受损导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性标记）的大面积丢失，这使得本应处于关闭状态的原癌基因被错误开启，维持细胞在原始的未分化状态。</li>
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 变构激活：</strong> ONC201 结合线粒体基质蛋白酶 ClpP，使其构象发生改变并失去底物选择性。激活的 ClpP 开始非特异性降解线粒体内的关键呼吸链蛋白（如 TUFM），导致线粒体结构瓦解。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>其他协同突变：</strong> 约 25% 的 H3.1 突变型 DIPG 伴有 <strong>ACVR1</strong> 突变（与 <strong>[[进行性骨化性纤维发育不良]]</strong> 基因相同），而 H3.3 突变型常伴有 TP53 缺失或 PDGFRA 扩增，进一步增强了肿瘤的放疗耐受。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>综合应激反应（ISR）触发：</strong> 线粒体损伤导致 ATF4 转录因子水平急剧升高。ATF4 启动促凋亡程序（如 TRAIL、CHOP 的上调），诱导肿瘤细胞发生选择性死亡。</li>
 +
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传协同：</strong> 2025 年的研究显示，ONC201 引起的代谢压力能部分纠正 H3 K27M 突变导致的组蛋白甲基化失衡，抑制肿瘤的<strong>[[谱系可塑性]]</strong>。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：症状演变与典型表型</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：针对 H3 K27M 突变的疗效数据</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床维度</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价标准</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心表现</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究结果 (复发患者)</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">病理生理意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">医学临床意义</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑神经征 (Cranial Nerve)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">眼球内斜（VI神经）、面瘫（VII神经）、吞咽困难。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">20% - 30% (视亚型而定)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脑桥内核团受压，病程通常极快（症状至就诊小于 1 个月）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在中线胶质瘤复发患者中，这是首个显示出显著放射学缓解的单药口服疗法。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">长束征 (Long Track)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位缓解持续时间</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1 long track-bottom: 1px solid #cbd5e1;">偏瘫、反射亢进、巴宾斯基征阳性。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 11.2 个月</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">皮质脊髓束在脑桥处受阻。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比传统化疗或再放疗，缓解时间显著延长，极具临床转化价值。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">影像学特征 (MRI)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脑桥呈“T1低、T2高”弥漫性肿胀，包绕基底动脉。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性极佳 (无 4-5 级毒性)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">“内生性”生长，边界不清，典型者无需活检即可临床诊断。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要为轻度恶心及疲劳，适合长期维持治疗。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从姑息治疗到精准免疫</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与给药共识</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>标准放射治疗：</strong> 唯一能延缓病程的方案（通常为 54-60 Gy）。可使 70% 的患儿症状暂时缓解，但几乎所有病例均在 6 个月内复发。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药周期：</strong> 目前推荐的给药方案为<strong>每周一次（Once-weekly）</strong>。由于药物具有长半衰期和特殊的药代动力学特征，这种给药方式在维持靶向活性的同时最大限度减少了系统毒性。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ONC201 (Dordavirine)：</strong> 2025 年的关键药物。该药作为多巴胺受体 D2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已被证明对 H3 K27M 突变胶质瘤有显著的生存获益，尤其是中线受累者。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子分选：</strong> 在使用前必须通过 NGS 或 IHC 确认存在 <strong>H3 K27M</strong> 突变。对于野生型胶质瘤，ONC201 的活性显著降低。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GD2 CAR-T 细胞疗法：</strong> 最前沿的临床突破。针对 DIPG 高表达的 GD2 神经节苷脂进行免疫打击，多例临床试验显示出显著的影像学缩小。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药探索：</strong> 2025 年的趋势是将 ONC201 与放疗同步使用，或与 HDAC 抑制剂（如帕比司他）联合，利用表观遗传重塑产生的协同杀伤作用。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对流增强给药 (CED)：</strong> 鉴于血脑屏障（BBB）的阻隔，通过手术置管直接向脑桥内泵入化疗药（如局部给药帕比司他），力求实现高局部药物浓度。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> DIPG 的定义性分子驱动变异。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> ONC201 的核心伴随诊断突变。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ONC201：</strong> 针对该路径的临床首选靶向药物。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤]]：</strong> 该药最重要的临床战场。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>弥漫性中线胶质瘤：</strong> DIPG 所属的 WHO 诊断术语。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 蛋白：</strong> ONC201 诱导线粒体崩溃的直接执行者。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ACVR1：</strong> 与 DIPG 协同作用的辅助致病基因。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 受体：</strong> ONC201 阻断的增殖信号来源。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Monje M, et al. (2011).</strong> <em>Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Chi AS, et al. (2021).</strong> <em>ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas: results from multiple clinical trials.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[点评]：揭示了 DIPG 的细胞起源及早期的分子景观。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该汇总分析证实了 ONC201 在这一难治性疾病中的持久缓解能力，为 FDA 授予其快速通道资格奠定了实验基础。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Jones C, et al. (2017).</strong> <em>Pediatric high-grade glioma: biologically and clinically distinct from adult tumors.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Arrillaga-Romany I, et al. (2017).</strong> <em>First-in-human study of ONC201 in adults with recurrent glioblastoma.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：系统论述了组蛋白突变在儿童脑瘤发病中的决定性地位。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：早期临床证据展示了该药优秀的血脑屏障通透性及针对 DRD2 靶点的安全性。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
−
             [3] <strong>Majzner RG, et al. (2022).</strong> <em>GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
+
             [3] <strong>Ishizawa J, et al. (2019).</strong> <em>Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces ISR-Linked Apoptosis in Cancer.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：披露了 CAR-T 疗法在 DIPG 中的首个突破性临床证据。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：揭示了 ONC201 激动线粒体蛋白酶 ClpP 的全新作用模型，将其作用机制由受体拮抗提升至代谢重构层面。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">DIPG · 知识图谱导航</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ONC201 · 知识图谱导航</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
−
             [[H3 K27M]] • [[ONC201]] • [[中线胶质瘤]] • [[GD2 CAR-T]] • [[ACVR1]] • [[表观遗传]] • [[脑桥]] • [[放射治疗]]
+
             [[H3 K27M]] • [[ClpP]] • [[DRD2]] • [[中线胶质瘤]] • [[DIPG]] • [[线粒体应激]] • [[ATF4]] • [[血脑屏障]]
 
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2025年12月30日 (二) 14:28的版本

ONC201（Dordavirine）是一种首创的（First-in-class）口服小分子亚胺基嘧啶酮类药物。它具有独特的双重作用机制：既是多巴胺受体 D2（DRD2）的选择性拮抗剂，又是线粒体蛋白酶 ClpP 的变构激动剂。ONC201 能够高效穿透血脑屏障，并在携带 H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤（含 DIPG）中展现出显著的临床活性。2025 年的神经肿瘤学共识将其视为针对此类致命性肿瘤最有前景的靶向疗法之一。

ONC201 · 档案
ONC201 / Dordavirine Profile
DRD2 拮抗剂 & ClpP 激动剂
药物别名 Dordavirine, TIC10
主要靶点 DRD2, ClpP
关键基因 (ID) DRD2 (1813), CLPP (8192)
CAS 号 1107747-58-1
分子量 386.49 g/mol
适应症 H3 K27M 突变型胶质瘤
给药方式 口服 (每周一次)

分子机制：多靶点协同诱导细胞应激

ONC201 的抗肿瘤作用并非源于传统的激酶抑制，而是通过触发线粒体功能障碍与综合应激反应（ISR）实现的：

  • DRD2 拮抗作用： H3 K27M 突变型肿瘤细胞高度表达多巴胺受体 D2，形成自分泌信号环路促进生长。ONC201 阻断 DRD2，抑制下游 Akt/mTOR 信号，从而削弱细胞的生存优势。
  • ClpP 变构激活： ONC201 结合线粒体基质蛋白酶 ClpP，使其构象发生改变并失去底物选择性。激活的 ClpP 开始非特异性降解线粒体内的关键呼吸链蛋白（如 TUFM），导致线粒体结构瓦解。
  • 综合应激反应（ISR）触发： 线粒体损伤导致 ATF4 转录因子水平急剧升高。ATF4 启动促凋亡程序（如 TRAIL、CHOP 的上调），诱导肿瘤细胞发生选择性死亡。
  • 表观遗传协同： 2025 年的研究显示，ONC201 引起的代谢压力能部分纠正 H3 K27M 突变导致的组蛋白甲基化失衡，抑制肿瘤的谱系可塑性。

临床景观：针对 H3 K27M 突变的疗效数据

评价标准 研究结果 (复发患者) 医学临床意义
客观缓解率 (ORR) 20% - 30% (视亚型而定) 在中线胶质瘤复发患者中，这是首个显示出显著放射学缓解的单药口服疗法。
中位缓解持续时间 约 11.2 个月 相比传统化疗或再放疗，缓解时间显著延长，极具临床转化价值。
安全性特征 耐受性极佳 (无 4-5 级毒性) 主要为轻度恶心及疲劳，适合长期维持治疗。

治疗策略与给药共识

  • 给药周期： 目前推荐的给药方案为每周一次（Once-weekly）。由于药物具有长半衰期和特殊的药代动力学特征，这种给药方式在维持靶向活性的同时最大限度减少了系统毒性。
  • 分子分选： 在使用前必须通过 NGS 或 IHC 确认存在 H3 K27M 突变。对于野生型胶质瘤，ONC201 的活性显著降低。
  • 联合用药探索： 2025 年的趋势是将 ONC201 与放疗同步使用，或与 HDAC 抑制剂（如帕比司他）联合，利用表观遗传重塑产生的协同杀伤作用。

关键关联概念

  • H3 K27M： ONC201 的核心伴随诊断突变。
  • 弥漫性内生性脑桥胶质瘤： 该药最重要的临床战场。
  • ClpP 蛋白： ONC201 诱导线粒体崩溃的直接执行者。
  • DRD2 受体： ONC201 阻断的增殖信号来源。
       学术参考文献与权威点评

[1] Chi AS, et al. (2021). ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas: results from multiple clinical trials. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[权威点评]：该汇总分析证实了 ONC201 在这一难治性疾病中的持久缓解能力，为 FDA 授予其快速通道资格奠定了实验基础。

[2] Arrillaga-Romany I, et al. (2017). First-in-human study of ONC201 in adults with recurrent glioblastoma. The Lancet Oncology.
[权威点评]：早期临床证据展示了该药优秀的血脑屏障通透性及针对 DRD2 靶点的安全性。

[3] Ishizawa J, et al. (2019). Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces ISR-Linked Apoptosis in Cancer. Cancer Cell.
[权威点评]：揭示了 ONC201 激动线粒体蛋白酶 ClpP 的全新作用模型，将其作用机制由受体拮抗提升至代谢重构层面。

ONC201 · 知识图谱导航
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