SMARCA4

SMARCA4（SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A, Member 4），又名 BRG1，编码哺乳动物 SWI/SNF（mSWI/SNF 或 BAF）染色质重塑复合物的核心 ATP 酶亚基。该蛋白利用 ATP 水解产生的能量来改变核小体的结构或位置，从而调节基因组的“可及性”，对细胞分化、增殖和 DNA 修复至关重要。作为一种公认的肿瘤抑制基因，SMARCA4 的失活突变是多种高侵袭性恶性肿瘤的驱动事件，特别是小细胞卵巢癌高钙血症型 (SCCOHT) 和SMARCA4缺失性未分化肿瘤。有趣的是，在某些情况下（如急性白血病），它也可表现出致癌活性，依赖其残余功能维持肿瘤生存。

SMARCA4 (BRG1) · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   SWI/SNF 复合物 ATP 酶活性

染色质重塑 ATP 酶

基因符号	SMARCA4
常用别名	BRG1, SNF2, BAF190A
编码蛋白	Transcription activator BRG1
染色体位置	19p13.2
Entrez ID	6597
HGNC ID	11100
UniProt	P51532
分子量	~185 kDa
关键复合物	SWI/SNF (BAF)

分子机制：打开基因组的“马达”

SMARCA4 是 SWI/SNF 复合物的两个可选 ATP 酶之一（另一个是 SMARCA2/BRM）。它通过其 C 端的 ATP 酶/解旋酶结构域发挥作用：

• 核小体滑动与驱逐： 利用 ATP 水解的能量，SMARCA4 能够破坏 DNA 与组蛋白八聚体之间的紧密联系，使核小体在 DNA 链上滑动或被完全驱逐。这一过程暴露出原本被遮蔽的启动子和增强子区域，允许转录因子结合并启动基因表达。
• 与 Polycomb 的拮抗： SMARCA4 介导的染色质开放与 PRC2 复合物（EZH2）介导的染色质致密化（H3K27me3）形成动态平衡。SMARCA4 缺失会导致这种平衡向 PRC2 倾斜，导致关键抑癌基因被异常沉默。
• SMARCA2 互补性： 在正常细胞中，SMARCA4 和 SMARCA2 功能部分重叠。当 SMARCA4 突变缺失时，某些肿瘤细胞会极度依赖剩余的 SMARCA2 (BRM) 来维持基本的生存功能，这构成了“合成致死”治疗的基础。

临床景观：从罕见病到泛癌种

SMARCA4 的失活定义了几个极其恶性的肿瘤实体，其临床进展极快，预后极差。

疾病类型	变异特征	临床意义
小细胞卵巢癌高钙血症型 (SCCOHT)	双等位基因失活 (>95%)	一种主要发生于年轻女性的极其罕见且致命的卵巢肿瘤。SMARCA4 缺失是其唯一且特征性的驱动突变，可以说是单基因驱动的癌症。免疫组化 BRG1 缺失是诊断金标准。
SMARCA4 缺失性未分化肿瘤 (SD-UT)	体细胞失活	主要发生于胸腔（纵隔/肺），曾被称为“SMARCA4 缺失性非小细胞肺癌”。表现为横纹肌样特征，侵袭性极强，对传统化疗和免疫治疗反应较差，预后显著差于普通肺癌。
非小细胞肺癌 (NSCLC)	突变 (10%)	常与其他驱动基因（如 KRAS, STK11）共突变。SMARCA4 突变（非缺失型）的 NSCLC 患者可能对免疫检查点抑制剂有较好的反应，但这仍有争议。
Coffin-Siris 综合征	生殖系杂合突变	一种多系统发育障碍，表现为智力障碍、第五指/趾甲发育不全和粗糙面容。这反映了 SMARCA4 在正常神经发育中的关键作用。

治疗策略：合成致死与表观重编程

SMARCA4 缺失属于“功能丧失”突变，难以直接设计抑制剂。目前的治疗策略集中在利用其缺失产生的依赖性漏洞。

• 合成致死靶点：SMARCA2 (BRM)：
  SMARCA4 缺失的肿瘤细胞为了维持基本的染色质重塑功能，变得极度依赖其旁系同源物 SMARCA2。选择性降解或抑制 SMARCA2（如 PROTACs 或 ATP 酶抑制剂）可特异性杀死 SMARCA4 缺失细胞，而对正常细胞（拥有 SMARCA4）毒性较小。这是目前最热门的研发方向。
• EZH2 抑制剂： 如 Tazemetostat。
  *原理：SMARCA4 缺失打破了 SWI/SNF 与 PRC2 的平衡，导致 EZH2 介导的抑制过度。抑制 EZH2 可能恢复部分抑癌基因的表达。已在 SCCOHT 等肿瘤中开展临床试验。
• CDK4/6 抑制剂：
  SMARCA4 缺失常导致 Cyclin D1 表达下调，这似乎是矛盾的。然而，研究发现 SMARCA4 缺失细胞可能对细胞周期检查点抑制剂（如 CDK4/6 抑制剂）更加敏感，这与其特定的细胞周期依赖性有关。

关键关联概念

• SWI/SNF 复合物： 细胞内最高级的染色质重塑机器，SMARCA4 是其核心。
• SCCOHT： 一种几乎 100% 由 SMARCA4 缺失驱动的卵巢癌，是研究该基因功能的最佳模型。
• 合成致死 (Synthetic Lethality)： 针对 SMARCA4 缺失肿瘤的主要治疗逻辑（靶向 SMARCA2）。
• 横纹肌样特征 (Rhabdoid Features)： SMARCA4 缺失肿瘤常见的病理形态学改变。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Witkowski L, et al. (2014). Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑式发现。与 Jelinic 等人同期发表，确定了 SMARCA4 双等位基因失活是 SCCOHT 的单一驱动事件，将这种致命卵巢癌定义为一种 SWI/SNF 缺陷病。

[2] Oike T, et al. (2013). A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a structural instability in the chromatin remodeling complex SWI/SNF. Cancer Research.
[学术点评]：早期概念验证。提出了靶向 SMARCA2 在 SMARCA4 缺失肿瘤中诱导合成致死的策略，为后续药物开发奠定了理论基础。

[3] Rekhtman N, et al. (2016). SMARCA4-deficient thoracic sarcomatoid tumors represent primarily smoking-related undifferentiated carcinomas rather than primary thoracic sarcomas. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：病理学重分类。明确了胸部“SMARCA4 缺失性未分化肿瘤”这一独特临床病理实体，将其与普通肺癌和肉瘤区分开来。

[4] Kadoch C, Crabtree GR. (2015). Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Science Advances.
[学术点评]：权威综述。系统总结了 BAF 复合物亚基突变在人类癌症中的普遍性（~20%），并深入探讨了其致癌的表观遗传机制。

[5] Farnaby W, et al. (2019). BAF complex vulnerabilities in cancer demonstrated via structure-based PROTAC design. Nature Chemical Biology.
[学术点评]：药物研发突破。设计了首个针对 SMARCA2/4 的 PROTAC 降解剂，并在 SMARCA4 突变细胞中验证了降解 SMARCA2 的强效抗肿瘤活性。

SMARCA4 · 知识图谱关联

           SCCOHT • SWI/SNF复合物 • SMARCA2 • 合成致死 • EZH2 • 未分化肿瘤 • 染色质重塑 • PROTAC