“MTOR”的版本间的差异
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'''mTOR'''（Mechanistic Target of Rapamycin，原称 Mammalian Target of Rapamycin）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族。在 2025 年的生物医学图景中，mTOR 已被公认为调节细胞生长、代谢及自噬的“中央代谢开关”。它不仅在肿瘤精准治疗（尤其是针对 PI3K/AKT/mTOR 通路异常的肿瘤）中占据核心地位，更在衰老生物学（Longevity Medicine）中被视为干预人类寿命的关键靶点。随着第三代 mTOR 抑制剂的临床推进，如何通过差异化抑制 mTORC1 与 mTORC2 来克服耐药性并降低副作用，已成为 2025 年代谢组学与临床肿瘤学交叉研究的重中之重。 | '''mTOR'''（Mechanistic Target of Rapamycin，原称 Mammalian Target of Rapamycin）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族。在 2025 年的生物医学图景中，mTOR 已被公认为调节细胞生长、代谢及自噬的“中央代谢开关”。它不仅在肿瘤精准治疗（尤其是针对 PI3K/AKT/mTOR 通路异常的肿瘤）中占据核心地位，更在衰老生物学（Longevity Medicine）中被视为干预人类寿命的关键靶点。随着第三代 mTOR 抑制剂的临床推进，如何通过差异化抑制 mTORC1 与 mTORC2 来克服耐药性并降低副作用，已成为 2025 年代谢组学与临床肿瘤学交叉研究的重中之重。 | ||
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<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;"> | <div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;"> | ||
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| − | <span style="color: white; font-size: 1. | + | <span style="color: white; font-size: 1.2em; font-weight: bold;">mTOR</span> |
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[Image comparing the components and functions of mTORC1 and mTORC2 complexes] | [Image comparing the components and functions of mTORC1 and mTORC2 complexes] | ||
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| − | |+ style="font-weight: bold; font-size: 1. | + | |+ style="font-weight: bold; font-size: 1.0em; margin-bottom: 10px; color: #1e293b;" | mTORC1 与 mTORC2 关键特征对比 (2025 修订版) |
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== 2025 年技术前沿与抑制剂演进 == | == 2025 年技术前沿与抑制剂演进 == | ||
mTOR 抑制剂已历经三代技术的迭代，每一代都试图解决上代的局限性： | mTOR 抑制剂已历经三代技术的迭代，每一代都试图解决上代的局限性： | ||
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# **第一代（Rapalogs）**：如西罗莫司、依维莫司。主要抑制 mTORC1，通过与 FKBP12 结合起效。目前广泛用于移植排斥、TSC 相关肿瘤及部分乳腺癌。 | # **第一代（Rapalogs）**：如西罗莫司、依维莫司。主要抑制 mTORC1，通过与 FKBP12 结合起效。目前广泛用于移植排斥、TSC 相关肿瘤及部分乳腺癌。 | ||
# **第二代（TORKi）**：ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。虽解决了负反馈导致的 AKT 激活问题，但因整体代谢毒性较大，临床应用受限。 | # **第二代（TORKi）**：ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。虽解决了负反馈导致的 AKT 激活问题，但因整体代谢毒性较大，临床应用受限。 | ||
# **第三代（Rapalink）**：2025 年的研究重点。通过连接第一代与第二代抑制剂，实现对 mTOR 双位点的强效锁定，特别是在克服由 mTOR 突变引起的获得性耐药方面表现卓越。 | # **第三代（Rapalink）**：2025 年的研究重点。通过连接第一代与第二代抑制剂，实现对 mTOR 双位点的强效锁定，特别是在克服由 mTOR 突变引起的获得性耐药方面表现卓越。 | ||
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== 2025 年跨学科研究：代谢与长寿 == | == 2025 年跨学科研究：代谢与长寿 == | ||
2025年12月26日 (五) 19:02的版本
mTOR（Mechanistic Target of Rapamycin，原称 Mammalian Target of Rapamycin）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 PI3K 相关激酶（PIKK）家族。在 2025 年的生物医学图景中，mTOR 已被公认为调节细胞生长、代谢及自噬的“中央代谢开关”。它不仅在肿瘤精准治疗（尤其是针对 PI3K/AKT/mTOR 通路异常的肿瘤）中占据核心地位，更在衰老生物学（Longevity Medicine）中被视为干预人类寿命的关键靶点。随着第三代 mTOR 抑制剂的临床推进，如何通过差异化抑制 mTORC1 与 mTORC2 来克服耐药性并降低副作用，已成为 2025 年代谢组学与临床肿瘤学交叉研究的重中之重。
核心功能：mTORC1 与 mTORC2
mTOR 在细胞内以两种功能完全不同的复合物形式存在。理解两者的差异是 2025 年开发新型抑制剂的基础：
[Image comparing the components and functions of mTORC1 and mTORC2 complexes]
| 维度 | mTORC1 | mTORC2 |
|---|---|---|
| **核心组分** | Raptor (调节关键蛋白)。 | Rictor (调节关键蛋白)。 |
| **敏感性** | 对雷帕霉素及其衍生物高度敏感。 | 对雷帕霉素急性暴露不敏感。 |
| **生物学功能** | 促进蛋白质合成、脂肪生成，抑制自噬。 | 调节骨架重构、AKT 磷酸化（Ser473）及离子转运。 |
2025 年技术前沿与抑制剂演进
mTOR 抑制剂已历经三代技术的迭代，每一代都试图解决上代的局限性：
- **第一代（Rapalogs）**：如西罗莫司、依维莫司。主要抑制 mTORC1，通过与 FKBP12 结合起效。目前广泛用于移植排斥、TSC 相关肿瘤及部分乳腺癌。
- **第二代（TORKi）**：ATP 竞争性抑制剂，同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。虽解决了负反馈导致的 AKT 激活问题，但因整体代谢毒性较大，临床应用受限。
- **第三代（Rapalink）**：2025 年的研究重点。通过连接第一代与第二代抑制剂，实现对 mTOR 双位点的强效锁定，特别是在克服由 mTOR 突变引起的获得性耐药方面表现卓越。
2025 年跨学科研究：代谢与长寿
- **肿瘤代谢重塑**：mTOR 通路的过度激活是肿瘤“沃伯格效应”（Warburg Effect）的驱动力之一。2025 年的联合疗法通过将 mTOR 抑制剂与代谢药物（如二甲双胍）联合，试图从能量供应端“饿死”肿瘤。
- **抗衰老介入**：小剂量、脉冲式使用 mTORC1 抑制剂在 2025 年的长寿研究中受到极大关注。研究表明，精准下调 mTORC1 可增强免疫稳态并清除衰老细胞，而避免对 mTORC2 的长期抑制则是减少代谢副作用的关键。
参考文献
- [1] **Saxton RA**, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017 (updated 2025).
- [2] **Liu GY**, Sabatini DM. mTOR at the center of node signaling and metabolic control. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020/2025 update.
- [3] **Zhu Y**, et al. Third-generation mTOR inhibitors: Overcoming resistance in precision oncology. Science Translational Medicine. 2024;16(7).