“Sotorasib”的版本间的差异
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== 作用机制 == | == 作用机制 == | ||
| − | Sotorasib | + | Sotorasib 是一种特异性的**共价不可逆抑制剂**： |
| − | * | + | * 它结合于 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)。 |
| − | + | * 通过与第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 形成共价键，将 KRAS 蛋白锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。 | |
| − | * | + | * 这种锁定阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制癌细胞增殖。 |
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| − | === | + | === 1. 非小细胞肺癌 (NSCLC) === |
| − | * '''CodeBreaK 100 ( | + | 目前 Sotorasib 获批用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型 NSCLC。 |
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| − | === 结直肠癌 (CRC) === | + | === 2. 结直肠癌 (CRC) === |
| − | + | * '''单药局限'''：由于结直肠癌中存在 EGFR 信号通路的反馈性激活，Sotorasib 单药治疗的缓解率较低 (<10%)。 | |
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| − | * ''' | + | * '''给药方式'''：每日一次口服 (960 mg)。 |
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* [[KRAS 抑制剂]] | * [[KRAS 抑制剂]] | ||
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2025年12月22日 (一) 14:23的版本
Sotorasib (研发代号：AMG 510，商品名：Lumakras/Lumykras) 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 安进 (Amgen) 开发。
作为全球首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，它打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局，是肿瘤精准治疗领域的里程碑式药物[1]。
作用机制
Sotorasib 是一种特异性的**共价不可逆抑制剂**：
- 它结合于 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)。
- 通过与第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 形成共价键，将 KRAS 蛋白锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
- 这种锁定阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制癌细胞增殖。
关键临床数据
1. 非小细胞肺癌 (NSCLC)
目前 Sotorasib 获批用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型 NSCLC。
- CodeBreaK 100 (获批依据)：在 II 期试验中，客观缓解率 (ORR) 达到 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
- CodeBreaK 200 (确证性试验争议)：这是一项对比多西他赛 (Docetaxel) 的 III 期随机试验。
- 结果：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6 vs 4.5个月)，但未能显示总生存期 (OS) 的获益。
- 监管影响：2023年，FDA 咨询委员会因该试验数据对 Sotorasib 的临床净获益提出质疑，导致其完全批准 (Full Approval) 之路受阻，这也提高了后续竞品（如 Adagrasib 和国产 Glecirasib）的获批门槛[2]。
2. 结直肠癌 (CRC)
- 单药局限：由于结直肠癌中存在 EGFR 信号通路的反馈性激活，Sotorasib 单药治疗的缓解率较低 (<10%)。
- 联合用药：CodeBreaK 300 试验显示，Sotorasib + 帕尼单抗 (Panitumumab, EGFR单抗) 的联合方案显著优于标准治疗，确立了“双靶向阻断”在肠癌中的地位[3]。
药物特性与副作用
- 给药方式：每日一次口服 (960 mg)。
- 常见副作用：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳。
- 特殊警示：需监测肝毒性 (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD/Pneumonitis)。
参见
- KRAS 抑制剂
- Adagrasib (同类竞品，CNS渗透性更强)
- Glecirasib (加科思研发，中国同类竞品)
参考文献
- ↑ Hong DS, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. 2020; 383:1207-1217.
- ↑ de Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2023; 401(10377):733-746.
- ↑ Fakih MG, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine. 2023; 389:2125-2139.