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'''Sotorasib''' (研发代号：'''AMG 510'''，商品名：'''Lumakras'''/'''Lumykras''') 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 [[安进]] (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 [[KRAS]] G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局<ref name="Hong_NEJM" />。
  
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该药物目前主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)。
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该药物主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)。
  
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== 作用机制 (MOA) ==
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Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。
 
Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。
 
* '''结合位点'''：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
 
* '''结合位点'''：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
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* '''构象锁定'''：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋 (P2 pocket)，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态 (Inactive GDP-bound state)**。
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* '''构象锁定'''：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
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* '''结果'''：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。
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* '''结果'''：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路。
  
 
== 临床数据 ==
 
== 临床数据 ==
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* '''CodeBreaK 200 (Phase III)'''：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
 
* '''CodeBreaK 200 (Phase III)'''：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
 
** '''结果'''：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
 
** '''结果'''：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
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** '''争议'''：2023 年 10 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 投票认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，这也使得其完全批准 (Full Approval) 之路受阻。这对后续同类药物（如 Adagrasib, Glecirasib）的审批标准产生了深远影响<ref>FDA ODAC Meeting Materials (2023). "Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting on Sotorasib".</ref>。
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** '''争议'''：2023 年 FDA 咨询委员会认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，导致完全批准受阻。这对后续同类药物的审批标准产生了深远影响<ref name="CodeBreaK200" />。
  
 
=== 结直肠癌 (CRC) ===
 
=== 结直肠癌 (CRC) ===
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在结直肠癌中，Sotorasib 单药有效率较低 (ORR < 10%)。研究发现这是因为 CRC 细胞存在 EGFR 介导的反馈性激活。目前主流策略是 **Sotorasib + 帕尼单抗 (Panitumumab)** 联合治疗，III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期。
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在结直肠癌中，由于 EGFR 介导的反馈性激活，Sotorasib 单药有效率较低。目前主流策略是联合 EGFR 单抗（如帕尼单抗）。III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期<ref name="CRC_Combo" />。
  
 
== 药物代谢与副作用 ==
 
== 药物代谢与副作用 ==
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* '''副作用'''：最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心和疲劳。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
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* '''副作用'''：最常见包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
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* '''药代动力学'''：半衰期约为 5 小时，需每日口服一次。相比之下，竞品 Adagrasib 半衰期更长但毒性也相对较高。
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* '''药代动力学'''：半衰期约为 5 小时，需每日给药。
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== 耐药机制 ==
 
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尽管初期疗效显著，多数患者在 6-9 个月后产生耐药。主要机制包括：
 
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# '''二次突变'''：如 Y96D、R68S 等位点突变，阻碍药物结合。
 
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# '''旁路激活'''：MET 扩增、HER2 过表达。
 
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# '''表型转化'''：部分肺腺癌转化为小细胞肺癌。
 
  
 
== 参见 ==
 
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* [[KRAS 抑制剂]]
 
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* [[Adagrasib]] (同类竞品)
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* [[Adagrasib]]
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* [[Glecirasib]] (中国竞品)
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* [[Glecirasib]]
  
 
== 参考文献 ==
 
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2025年12月22日 (一) 14:21的版本


Sotorasib (研发代号：AMG 510，商品名：Lumakras/Lumykras) 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 安进 (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局[1]。

该药物主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

作用机制

Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。

  • 结合位点：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
  • 构象锁定：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
  • 结果：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路。

临床数据

肺癌 (CodeBreaK 试验)

  • CodeBreaK 100 (Phase I/II)：基于该试验数据，FDA 于 2021 年授予其加速批准。数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
  • CodeBreaK 200 (Phase III)：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
    • 结果：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
    • 争议：2023 年 FDA 咨询委员会认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，导致完全批准受阻。这对后续同类药物的审批标准产生了深远影响[2]。

结直肠癌 (CRC)

在结直肠癌中，由于 EGFR 介导的反馈性激活，Sotorasib 单药有效率较低。目前主流策略是联合 EGFR 单抗（如帕尼单抗）。III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期[3]。

药物代谢与副作用

  • 副作用：最常见包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
  • 药代动力学：半衰期约为 5 小时，需每日给药。

参见

参考文献

  1. ↑ Hong, D.S..&#32;KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.&#32;New England Journal of Medicine.&#32;2020,&#32;383:&#32;1207-1217&#32;(en).&nbsp;
  2. ↑ de Langen, A.J..&#32;Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial.&#32;The Lancet.&#32;2023,&#32;401&#32;(10377):&#32;733-746&#32;(en).&nbsp;
  3. ↑ Fakih, M.G..&#32;Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C.&#32;New England Journal of Medicine.&#32;2023,&#32;389:&#32;2125-2139&#32;(en).&nbsp;
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