G 蛋白偶联受体

G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，简称 GPCRs）是真核细胞中规模最大、功能最丰富的一类膜蛋白受体超家族，包含超过 800 个成员。其共同的结构特征是拥有一条跨越细胞膜七次的 七次跨膜 α-螺旋（7TM）多肽链。这些受体能够感知光子、气味、激素及神经递质等多样化的胞外信号，并将其传递给胞内的 异三聚体 G 蛋白，进而触发复杂的生化级联反应。GPCRs 调控着视觉、嗅觉、味觉以及免疫、神经和代谢等几乎所有生理过程，是现代药理学中最重要的药物靶标类别，约占所有上市药物靶点的 30% 至 40%。

GPCRs 超家族

G Protein-Coupled Receptors · 点击展开

7-Transmembrane Domain Model

核心结构特征: 7TM

亚家族分类	Class A, B, C, F
典型成员	ADRB2, 视紫红质
UniProt ID	P07550 (典型)
第二信使	cAMP, IP3, Ca2+
下游 G 蛋白	$G_{\text{s}}$, $G_{\text{i}}$, $G_{\text{q}}$, $G_{12/13}$
诺贝尔奖相关	2012年化学奖

分子机制：G 蛋白激活循环与变构效应

作为跨膜信号传递的“总闸”，GPCRs 的工作机制依赖于其在静息态与活化态之间的构象位移：

• 配体诱导构象改变：信号分子结合受体后，诱导其跨膜螺旋发生重排，尤其是第六跨膜螺旋（TM6）向外偏移，暴露出胞内侧的 G 蛋白结合口袋。
• 核苷酸交换：活化的受体充当 鸟苷酸交换因子（GEF），促使与其偶联的 $G_{\alpha}$ 亚基释放 GDP 并结合 GTP。
• 亚基解离与信号放大：结合 GTP 的 $G_{\alpha}$ 与 $G_{\beta \gamma}$ 复合体解离。解离后的组分分别作用于效应酶（如 腺苷酸环化酶），通过产生 第二信使 在胞内迅速放大信号。
• 信号终止与脱敏：$G_{\alpha}$ 通过内源性 GTP 酶活性将 GTP 水解为 GDP。同时，受体由 GRK 磷酸化并募集 抑制蛋白（Arrestin），介导受体内吞以实现脱敏。

临床矩阵：主要 G 蛋白亚型及其效应通路对比

G 蛋白亚型	下游效应物	生化效应	代表性受体/药物
$G_{\text{s}}$ 蛋白	激活 腺苷酸环化酶	cAMP 水平上升 ↑	ADRB2 / 沙丁胺醇
$G_{\text{i}}$ 蛋白	抑制 腺苷酸环化酶	cAMP 水平下降 ↓	阿片受体 / 吗啡
$G_{\text{q}}$ 蛋白	激活 磷脂酶 C	IP3 及 Ca2+ 增加	M1 胆碱受体 / 乙酰胆碱

治疗策略：偏向性配体与变构调节的新范式

• 偏向性信号转导：旨在开发仅激活 G 蛋白通路而避开 Arrestin 通路（或反之）的药物，以减少如镇痛药引起的呼吸抑制等副作用。这是目前 中枢神经系统药物 研发的核心方向。
• 变构调节剂开发：通过结合在非配体位点来微调受体活性，相比传统竞争性药物，正向变构调节剂（PAMs）具有更好的亚型选择性和较低的脱靶毒性。
• 孤儿 GPCR 去孤儿化：针对尚未明确天然配体的 孤儿 GPCRs 进行筛选，是发现全新治疗领域（如代谢性疾病、自身免疫病）的蓝海。

关键相关概念

七次跨膜螺旋：GPCR 的物理标志，负责将胞外化学能量转换为胞内的构象位移。

第二信使：如 cAMP 和 IP3，在胞内负责放大并传递受体捕获的初始指令。

本底活性：部分受体在无配体时也能维持一定的活化比例，这是 反向激动剂 的药理基础。

異三聚體 G 蛋白：由 $\alpha$, $\beta$, $\gamma$ 三个亚基组成，是 GPCR 下游最重要的执行分子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Rosenbaum DM, et al. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 459:356-363.
[学术点评]：该项经典文献详述了 7TM 结构的生物物理基础，是现代 GPCR 研究的奠基性成果。

[2] Hauser AS, et al. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了全球 GPCR 药物的研发现状，并指明了偏向性配体的未来。

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