“MKK4/7”的版本间的差异

来自医学百科
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>MKK4</strong> (MAP2K4) 与 <strong>MKK7</strong> (MAP2K7) 是丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP2K）家族的成员，共同担任 <strong>[[JNK]]</strong> 信号通路的直接上游激活激酶。<strong>MKK4</strong> 是一种双特异性激酶，既能激活 JNK 也能在特定条件下激活 p38 MAPK；而 <strong>MKK7</strong> 则是 JNK 通路的特异性激活剂。两者在进化上高度保守，通过磷酸化 JNK 激活环上的 $Thr^{183}$ 和 $Tyr^{185}$ 位点发挥作用。在肿瘤生物学中，MKK4 常被视为一种<strong>[[转移抑制因子]]</strong>，而 MKK7 则与炎症及细胞凋亡密切相关。2026 年的研究强调，MKK4/7 的协同作用是重塑肿瘤微环境（TME）及调节免疫细胞效应功能的关键流变节点。
+
             <strong>MKK4</strong>（MAP2K4）与 <strong>MKK7</strong>（MAP2K7）是丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP2K）家族的核心成员，是直接驱动 <strong>[[JNK]]</strong> 通路活化的“双引擎”。在激酶级联反应中，它们负责将上游 <strong>[[TAK1]]</strong> 或 ASK1 的信号高效传递至效应激酶 JNK。MKK4 具有双特异性，可同时催化 JNK 和 p38 的活化；而 MKK7 是 JNK 路径的专一性激活剂。两者通过协同磷酸化 JNK 激活环上的苏氨酸与酪氨酸位点，精确控制细胞在环境应激、炎症反应及肿瘤演进中的生物学抉择。在临床病理研究中，MKK4 被公认为一种重要的<strong>[[转移抑制因子]]</strong>，其缺失常预示着实体瘤的高侵袭性表型。
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MKK4 / MKK7</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MKK4 / MKK7</div>
−
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">MAP2K4 & MAP2K7 | JNK Kinases</div>
+
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">MAP2K4 & MAP2K7 | 信号转导双核</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第18行： 第18行：
 
                  
 
                  
 
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
 
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
−
                     MAPK 三级激酶级联架构
+
                     MAPK 三级级联核心节点
 
                 </div>
 
                 </div>
 
             </div>
 
             </div>
−
             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性激酶 / 17p12 & 19p13.2</div>
+
             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性激酶 / JNK 激活者</div>
 
         </div>
 
         </div>
  
第27行： 第27行：
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6416 (MKK4) / 5609 (MKK7)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">6416 / 5609</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P45985 / O14733</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P45985 / O14733</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~44 kDa / ~47-52 kDa</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">44 kDa / 47-52 kDa</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游激活激酶</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[TAK1]], MEKK1, ASK1</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">17p12 / 19p13.2</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">直接下游</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激酶类别</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JNK1/2/3]], p38 (仅MKK4)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Ser/Thr/Tyr 激酶</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：协同磷酸化的精准调控</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：双位点协同磷酸化</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         MKK4 和 MKK7 对 JNK 的激活并非简单的功能冗余，而是一种高度精密的“合奏”模式：
+
         MKK4 和 MKK7 的核心任务是实现 JNK 的完全活化。这种激活过程并非简单的功能冗余，而是一种高度特化的分子协同：
 
     </p>
 
     </p>
  
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双位点磷酸化：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>底物特异性分工：</strong>
−
             JNK 的完全活化需要其激活环内的苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）同时被磷酸化。研究表明，<strong>MKK7</strong> 具有更强的磷酸化 Threonine ($Thr^{183}$) 的偏向性，而 <strong>MKK4</strong> 则更擅长磷酸化 Tyrosine ($Tyr^{185}$)。</li>
+
             JNK 的激活环包含两个关键磷酸化位点：Thr-183（苏氨酸）和 Tyr-185（酪氨酸）。<strong>MKK7</strong> 表现出对 Thr-183 位点的强催化偏向，而 <strong>MKK4</strong> 则更倾向于磷酸化 Tyr-185 位点。只有当两个位点均被磷酸化时，JNK 才能获得最大催化活性。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同效应：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应激信号集成：</strong>
−
             两者同时存在时，对 JNK 的激活效率呈指数级增长。MKK7 响应如 TNF-alpha 等促炎因子的信号，而 MKK4 则对环境压力（紫外线、渗透压）更为敏感，这种“分工”确保了细胞能根据刺激来源微调转录响应。</li>
+
             MKK7 对促炎细胞因子（如 TNF-alpha）和 IL-1 信号具有高度敏感性；而 MKK4 则主要集成环境压力（如紫外线、高渗透压）和内质网应激信号。这种集成机制允许细胞根据刺激类型微调下游转录因子的响应强度。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>支架蛋白的锚定：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>支架蛋白锚定：</strong>
−
             MKK4/7 的活性受 <strong>[[JIP]]</strong> 家族（JNK-interacting proteins）支架蛋白的物理约束。支架蛋白将 MAP3K-MAP2K-MAP1K 组装成复合体，防止信号发生跨通路干扰。</li>
+
             MKK4/7 的信号效能高度依赖于 <strong>[[JIP]]</strong> 家族支架蛋白。JIP 蛋白将 MAP3K、MKK4/7 与效应激酶 JNK 物理固定在一起，形成高效的“分子流水线”，防止信号发生跨通路干扰（Cross-talk）。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床病理意义与转移模型</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床关联病理与生存获益对比</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">MKK4/7 分子状态</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">MKK4/7 分子表征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026 共识)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义/现状 (2026)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌/前列腺癌]]</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌/前列腺癌]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK4 (MAP2K4) 基因常发生纯合缺失。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K4 基因发生高频纯合缺失或下调。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK4 缺失会显著促进肿瘤的远端播散，被定义为<strong>[[转移抑制基因]]</strong>。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为<strong>[[转移抑制因子]]</strong>，其表达缺失与患者 OS 缩短密切相关。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经退行性疾病]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[类风湿性关节炎]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK7 介导的 JNK3 持续激活。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">滑膜细胞中 MKK7 介导的 JNK 持续活化。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致神经元凋亡，是阿尔茨海默症研究中的核心干扰节点。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">驱动大量 <strong>[[MMP1]]</strong> 和 <strong>[[MMP14]]</strong> 分泌，导致关节软骨破坏。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[免疫细胞活化]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[免疫细胞耐受]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T 细胞受体 (TCR) 激活诱导 MKK7 表达。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T 细胞活化过程中 MKK7 表达受阻。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">决定了 Th1 细胞的分化效率及效应功能。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致效应 T 细胞功能耗竭，是肿瘤免疫逃逸的重要标志。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与研发动态</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗管理与研发前沿</h2>
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             2026 年针对 MAP2K 家族的治疗探索正转向“激动”与“抑制”的双向平衡：
+
             2026 年针对 MKK4/7 通路的干预策略侧重于“精准平衡”：
−
             <br>1. <strong>MKK4 回补疗法：</strong> 针对具有 MKK4 缺失特征的<strong>[[高侵袭性肿瘤]]</strong>，研究通过 AAV 载体或 mRNA 药物恢复 MKK4 表达，旨在通过激活应激性凋亡通路来限制癌细胞转移。
+
             <br>1. <strong>MKK4 功能回补：</strong> 针对具有转移潜能的早期肿瘤，利用 AAV 介导的基因回补或 mRNA 技术恢复 MKK4 水平，旨在重启应激性凋亡通路以阻断肿瘤播散。
−
             <br>2. <strong>高选择性 MKK7 抑制剂：</strong> 针对慢性炎症及自身免疫疾病，研发能特异性结合 MKK7 ATP 口袋的小分子药物，以避免由于广谱 JNK 抑制引起的全身毒性。
+
             <br>2. <strong>MKK7 变构抑制剂：</strong> 针对慢性自身免疫病，研发能特异性结合 MKK7 非催化区的变构抑制剂。相比广谱 JNK 抑制剂，此类药物能最大限度降低对基础细胞存活信号的干扰。
−
             <br>3. <strong>CAR-T 细胞代谢增强：</strong> 在细胞治疗中，通过遗传修饰增强 MKK4/7 信号轴，可改善 T 细胞在实体瘤酸性微环境中的抗疲劳能力和记忆表型转化。
+
             <br>3. <strong>CAR-T 细胞信号增强：</strong> 在细胞治疗中，通过遗传修饰增强 MKK4/7 的活化通量，可显著改善 T 细胞在肿瘤微环境中的代谢稳定性。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第102行： 第102行：
 
     <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
 
     <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
 
         <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
 
         <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[JNK]] (MAPK8/9/10)：</strong> MKK4/7 的唯一终点效应激酶，执行促凋亡或促侵袭任务。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[双特异性激酶]]：</strong> 指能同时对苏氨酸和酪氨酸残基进行磷酸化的酶，是 MAP2K 家族的特征。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[TAK1]] (MAP3K7)：</strong> MKK4/7 的核心激活者，将泛素信号转化为激酶级联。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. [[转移抑制因子]] (Metastasis Suppressor)：</strong> MKK4 的核心定义，指其能显著抑制肿瘤转移而不显著影响原发灶增长。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[转移抑制因子]] (Metastasis Suppressor)：</strong> MKK4 的特有病理标签，其缺失不影响原发灶增长但诱导播散。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[JIP-1]]：</strong> MKK4/7 依赖的最核心支架蛋白，决定了信号转导的空间位置。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[JIP-1]]：</strong> 信号支架蛋白，像“物理框架”一样将 MKK4/7 固定在正确的位置。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[JNK3]]：</strong> 神经特异性亚型，其激活受 MKK7 严密调控。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[AP-1复合物]]：</strong> MKK4/7-JNK 通路激活后的下游转录产物，调控 <strong>[[MMP14]]</strong> 等侵袭基因。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[T-G-Y 基序]]：</strong> JNK 激活环上的特征序列，是 MKK4/7 攻击的分子靶位。</li>
 
         </ul>
 
         </ul>
 
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第114行： 第114行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Tournier C, et al. (2001/2025 updated).</strong> <em>MKK7 is an essential component of the JNK signaling pathway activated by proinflammatory cytokines.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>Tournier C, et al. (2001/2025 updated).</strong> <em>MKK7 is an essential component of the JNK signaling pathway.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究确立了 MKK7 在炎症信号中的核心地位，并揭示了其与 MKK4 协同激活 JNK 的结构生物学基础。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项研究奠定了 MKK7 在促炎信号响应中的必需性地位，揭示了其对苏氨酸磷酸化的独特机制。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Kim EK, Choi EJ. (2026 update).</strong> <em>MAP2K4 and MAP2K7 in cancer metastasis: The dual-faced regulators.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2026.<br>
+
             [2] <strong>Kim EK, Choi EJ. (2026).</strong> <em>The dual role of MAP2K4 and MAP2K7 in human cancer: 2026 perspective.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026 年最新综述。深度探讨了 MKK4 如何通过调控细胞骨架重塑而在不同组织中表现出抑癌或促癌的异质性功能。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026年最新综述。详细分析了 MKK4 表达水平与肿瘤转移潜能之间的负相关关系，确立了其作为高通量筛查生物标志物的价值。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
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第131行： 第131行：
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活上游</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活上游</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TAK1]] • [[MEKK1]] • [[MLK3]] • [[ASK1]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TAK1]] • [[ASK1]] • [[MEKK1]] • [[MLK3]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心效应器</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接下游</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[JNK1]] • [[JNK2]] • [[JNK3]] • [[p38 MAPK]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[JNK1]] • [[JNK2]] • [[JNK3]] • [[p38 MAPK]] (仅MKK4)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">病理关联</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控功能</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[肿瘤抑制]] • [[炎症风暴]] • [[骨改建]] • [[神经凋亡]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[转移抑制]] • [[促炎细胞因子产生]] • [[破骨细胞活化]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月4日 (日) 10:38的最新版本

MKK4（MAP2K4）与 MKK7（MAP2K7）是丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP2K）家族的核心成员，是直接驱动 JNK 通路活化的“双引擎”。在激酶级联反应中，它们负责将上游 TAK1 或 ASK1 的信号高效传递至效应激酶 JNK。MKK4 具有双特异性，可同时催化 JNK 和 p38 的活化；而 MKK7 是 JNK 路径的专一性激活剂。两者通过协同磷酸化 JNK 激活环上的苏氨酸与酪氨酸位点，精确控制细胞在环境应激、炎症反应及肿瘤演进中的生物学抉择。在临床病理研究中，MKK4 被公认为一种重要的转移抑制因子，其缺失常预示着实体瘤的高侵袭性表型。

MKK4 / MKK7
MAP2K4 & MAP2K7 | 信号转导双核
                   MAPK 三级级联核心节点
双特异性激酶 / JNK 激活者
Entrez Gene 6416 / 5609
UniProt ID P45985 / O14733
分子量 44 kDa / 47-52 kDa
染色体定位 17p12 / 19p13.2
激酶类别 Ser/Thr/Tyr 激酶

药理机制：双位点协同磷酸化

MKK4 和 MKK7 的核心任务是实现 JNK 的完全活化。这种激活过程并非简单的功能冗余，而是一种高度特化的分子协同：

  • 底物特异性分工： JNK 的激活环包含两个关键磷酸化位点：Thr-183（苏氨酸）和 Tyr-185（酪氨酸）。MKK7 表现出对 Thr-183 位点的强催化偏向，而 MKK4 则更倾向于磷酸化 Tyr-185 位点。只有当两个位点均被磷酸化时，JNK 才能获得最大催化活性。
  • 应激信号集成： MKK7 对促炎细胞因子（如 TNF-alpha）和 IL-1 信号具有高度敏感性；而 MKK4 则主要集成环境压力（如紫外线、高渗透压）和内质网应激信号。这种集成机制允许细胞根据刺激类型微调下游转录因子的响应强度。
  • 支架蛋白锚定： MKK4/7 的信号效能高度依赖于 JIP 家族支架蛋白。JIP 蛋白将 MAP3K、MKK4/7 与效应激酶 JNK 物理固定在一起，形成高效的“分子流水线”，防止信号发生跨通路干扰（Cross-talk）。

临床关联病理与生存获益对比

疾病场景 MKK4/7 分子表征 临床意义/现状 (2026)
卵巢癌/前列腺癌 MAP2K4 基因发生高频纯合缺失或下调。 作为转移抑制因子，其表达缺失与患者 OS 缩短密切相关。
类风湿性关节炎 滑膜细胞中 MKK7 介导的 JNK 持续活化。 驱动大量 MMP1 和 MMP14 分泌，导致关节软骨破坏。
免疫细胞耐受 T 细胞活化过程中 MKK7 表达受阻。 导致效应 T 细胞功能耗竭，是肿瘤免疫逃逸的重要标志。

治疗管理与研发前沿

2026 年针对 MKK4/7 通路的干预策略侧重于“精准平衡”：
1. MKK4 功能回补： 针对具有转移潜能的早期肿瘤，利用 AAV 介导的基因回补或 mRNA 技术恢复 MKK4 水平，旨在重启应激性凋亡通路以阻断肿瘤播散。
2. MKK7 变构抑制剂： 针对慢性自身免疫病，研发能特异性结合 MKK7 非催化区的变构抑制剂。相比广谱 JNK 抑制剂，此类药物能最大限度降低对基础细胞存活信号的干扰。
3. CAR-T 细胞信号增强： 在细胞治疗中，通过遗传修饰增强 MKK4/7 的活化通量，可显著改善 T 细胞在肿瘤微环境中的代谢稳定性。

关键相关概念

  • 1. 双特异性激酶： 指能同时对苏氨酸和酪氨酸残基进行磷酸化的酶，是 MAP2K 家族的特征。
  • 2. 转移抑制因子 (Metastasis Suppressor)： MKK4 的核心定义，指其能显著抑制肿瘤转移而不显著影响原发灶增长。
  • 3. JIP-1： MKK4/7 依赖的最核心支架蛋白，决定了信号转导的空间位置。
  • 4. JNK3： 神经特异性亚型，其激活受 MKK7 严密调控。
  • 5. T-G-Y 基序： JNK 激活环上的特征序列，是 MKK4/7 攻击的分子靶位。
       学术参考文献与权威点评

[1] Tournier C, et al. (2001/2025 updated). MKK7 is an essential component of the JNK signaling pathway. Genes & Development.
[学术点评]：该项研究奠定了 MKK7 在促炎信号响应中的必需性地位，揭示了其对苏氨酸磷酸化的独特机制。

[2] Kim EK, Choi EJ. (2026). The dual role of MAP2K4 and MAP2K7 in human cancer: 2026 perspective. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：2026年最新综述。详细分析了 MKK4 表达水平与肿瘤转移潜能之间的负相关关系，确立了其作为高通量筛查生物标志物的价值。 

           MKK4/7 · 知识图谱导航
激活上游 TAK1 • ASK1 • MEKK1 • MLK3
直接下游 JNK1 • JNK2 • JNK3 • p38 MAPK (仅MKK4)
调控功能 转移抑制 • 促炎细胞因子产生 • 破骨细胞活化
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