“KRAS inhibitor”的版本间的差异

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'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
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'''KRAS 抑制剂''' 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾被认为是“不可成药”的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的开关口袋才打破僵局<ref>Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". Nature.</ref>。
  
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长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
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== 发展历程 ==
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== 药物对比 ==
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这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变。
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* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态)'''。
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! 特性 !! 第一代 (Sotorasib) !! 第二代 (Daraxonrasib)
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* '''代表药物'''：
 
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** [[Sotorasib]] (AMG 510)：全球首个获批药物，针对 NSCLC<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
 
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** [[Adagrasib]] (MRTX849)：具有较好的中枢神经系统渗透性。
 
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** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。
 
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=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
 
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为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态)'''。
 
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* '''机制'''：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
 
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* '''代表药物'''：
 
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** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖胰腺癌常见的 G12D 突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。
 
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== 药物特性对比 ==
 
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! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
 
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| '''结合方式''' || 共价结合 (不可逆) || 非共价 / 三复合物
 
 
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| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
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| '''靶点''' || G12C (GDP态) || 泛RAS (GTP态)
 
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| '''主要适应症'''|| NSCLC, CRC || PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC
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| '''适应症''' || 肺癌 || 胰腺癌、肺癌
 
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== 临床挑战 ==
 
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虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键<ref name="ChinaOncol_2024" />。
 
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== 参见 ==
 
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* [[RAS亚家族]]
 
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* [[Sotorasib]]
 
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* [[Daraxonrasib]]
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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[[Category:酶抑制剂]]
 
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[[Category:抗肿瘤药]]
 

2025年12月22日 (一) 14:15的版本


KRAS 抑制剂 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾被认为是“不可成药”的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的开关口袋才打破僵局[1]。

发展历程

第一代：G12C 共价抑制剂

针对 GDP 非活性态。代表药物包括全球首个获批的 Sotorasib[2]。

第二代：泛 RAS(ON) 抑制剂

针对 GTP 活性态，覆盖面更广。代表药物为 Daraxonrasib (RMC-6236)，对胰腺癌具有重要意义[3]。国内研究也指出这是未来的破局方向[4]。

药物对比

特性 第一代 (Sotorasib) 第二代 (Daraxonrasib)
靶点 G12C (GDP态) 泛RAS (GTP态)
适应症 肺癌 胰腺癌、肺癌

参考文献

  1. ↑ Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". Nature.
  2. ↑ Skoulidis, F. et al. (2021). "Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation". NEJM.
  3. ↑ Wang, Z. et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". Nature.
  4. ↑ 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局". 中国癌症杂志.
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS_inhibitor&oldid=310291”