“TRUCKs”的版本间的差异

2025年12月25日 (四) 04:45的最新版本

TRUCKs (第四代 CAR-T)
[Image: Inducible Cytokine-secreting CAR-T Cell with NFAT signaling circuit] TRUCKs 基因电路：抗原识别驱动的载荷受控释放
全称	T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
核心概念	装甲型 CAR (Armored CAR)
典型载荷	IL-12, IL-18, IL-7/CCL19
攻克目标	实体瘤微环境抑制与抗原逃逸

TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），即**第四代 CAR-T 细胞**，是通过合成生物学手段设计的“生物药厂”级免疫细胞。其核心是在第二代 CAR（含 4-1BB/CD28 域）基础上，通过遗传工程嵌入受控的转基因表达盒（Transgene cassette）。当 T 细胞通过 CAR 识别靶抗原时，活化信号驱动 NFAT 等转录因子，诱导细胞因子（如 IL-12、IL-18）在肿瘤局部原位释放。

治疗逻辑与核心优势[编辑 | 编辑源代码]

TRUCKs 的设计初衷是解决实体瘤治疗中的三大核心挑战：

**重塑肿瘤微环境**：通过释放载荷，将抑制性的“冷肿瘤”转变为炎性的“热肿瘤”。
**旁路杀伤效应 (Bystander Effect)**：释放的因子可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，杀伤不表达 CAR 靶抗原的阴性克隆。
**抗耗竭能力**：通过分泌 IL-15 等因子自我维持，提升 T 细胞在缺氧/低糖环境下的持久性。

   CAR 靶向识别实体瘤抗原
   →
   局部触发转基因载荷分泌
   →
   重塑 TME 并诱导全系统免疫响应

临床特征与技术评估[编辑 | 编辑源代码]

TRUCKs 技术优势评估表
维度	临床表现与技术特征
TME 重塑	极强。IL-12/18 可直接逆转代谢抑制，促进 M1 型巨噬细胞极化，并诱导内源性 CTL 浸润。
克服异质性	核心优势。通过“旁路杀伤”清除阴性细胞，有效预防因单靶点丢失导致的肿瘤复发。
安全性考量	风险控制。2025 年前沿策略采用 SynNotch 逻辑门或自杀基因，确保载荷释放仅限肿瘤局灶，避免系统性炎症。

特定瘤种临床进展 (2024-2025)[编辑 | 编辑源代码]

基于最新发表的临床研究，TRUCKs 在难治性实体瘤中的表现汇总如下：

1. 胶质母细胞瘤 (GBM)[编辑 | 编辑源代码]

**双靶点协同**：利用 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点设计。2025 年临床数据表明，62% 的复发 GBM 患者在应用 TRUCKs 后观察到放射学影像上的病灶缩小。
**持久性突破**：利用 IL-12 装甲提升了细胞在脑脊液中的存续期，部分受试者体内观察到超过 12 个月的持续响应。

2. 胰腺癌 (PC)[编辑 | 编辑源代码]

**辅助治疗突破**：针对 Claudin 18.2 的 TRUCKs (如 CT041 进阶版) 在辅助治疗队列中实现了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
**间质渗透力**：通过联合分泌 7x19 (IL-7/CCL19)，成功诱导原本处于“免疫荒漠”状态的胰腺癌病灶发生 T 细胞富集。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

[1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329.
[2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421.
[3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8).
[4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors. Science Translational Medicine. 2018.
[5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy.

过继性细胞免疫治疗 (ACT) 技术代际导航

技术迭代	第一代CAR • 第二代CAR • 第三代CAR • TRUCKs (第四代)
载荷载体	IL-12 • IL-18 • IL-7 • CCL19 • scFv抗体 • 肝素酶
临床场景	GBM脑部穿透 • 胰腺癌间质攻克 • TME重塑 • 联合用药决策

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 | colspan="2" |
 <div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 25px; background-color: #f8fafc; border: 1px solid #f1f5f9; border-radius: 12px; text-align: center;">
+[Image: Inducible Cytokine-secreting CAR-T Cell with NFAT signaling circuit]
-<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 10px; font-weight: normal;">TRUCKs 遗传电路：抗原驱动的细胞因子载荷原位释放机制</div>
+<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 10px; font-weight: normal;">TRUCKs 基因电路：抗原识别驱动的载荷受控释放</div>
 </div>
 |-
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 | style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;" | T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
 |-
-! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 载荷类别
+! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 核心概念
+| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 装甲型 CAR (Armored CAR)
+|-
+! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 典型载荷
 | style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | [[IL-12]], [[IL-18]], [[IL-7/CCL19]]
 |-
-! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 重点瘤种
+! style="text-align: left; padding: 6px 0; color: #64748b; font-weight: normal;" | 攻克目标
-| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌
+| style="padding: 6px 0; text-align: right;" | [[实体瘤]]微环境抑制与抗原逃逸
-|-
-! style="text-align: left; padding: 6px 0; color: #64748b; font-weight: normal;" | 核心优势
-| style="padding: 6px 0; text-align: right;" | 重塑 [[TME]]、克服抗原异质性
 |}
 </div>
-'''TRUCKs'''（第四代 CAR-T 细胞）是过继性细胞疗法的进阶形态，旨在通过遗传工程手段使 T 细胞在识别特定肿瘤抗原后，于肿瘤局部原位分泌具有免疫调节功能的载荷（Payload）。这种“装甲化”设计使 TRUCKs 能够超越单一的细胞杀伤功能，通过重塑[[TME|肿瘤微环境]]和诱导“旁路杀伤效应”（Bystander Effect），有效应对实体瘤中严峻的代谢抑制与抗原逃逸挑战。
+'''TRUCKs'''（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），即**第四代 CAR-T 细胞**，是通过合成生物学手段设计的“生物药厂”级免疫细胞。其核心是在第二代 CAR（含 4-1BB/CD28 域）基础上，通过遗传工程嵌入受控的转基因表达盒（Transgene cassette）。当 T 细胞通过 CAR 识别靶抗原时，活化信号驱动 [[NFAT]] 等转录因子，诱导细胞因子（如 [[IL-12]]、[[IL-18]]）在肿瘤局部原位释放。
+== 治疗逻辑与核心优势 ==
+TRUCKs 的设计初衷是解决实体瘤治疗中的三大核心挑战：
-== 核心机制与遗传设计 ==
+* **重塑 [[TME|肿瘤微环境]]**：通过释放载荷，将抑制性的“冷肿瘤”转变为炎性的“热肿瘤”。
-TRUCKs 的功能实现依赖于“感知-响应”遗传电路：
+* **旁路杀伤效应 (Bystander Effect)**：释放的因子可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，杀伤不表达 CAR 靶抗原的阴性克隆。
-* **诱导型表达**：通常利用 **NFAT**（活化 T 细胞核因子）响应启动子。当 CAR 与抗原结合产生第一和第二信号后，NFAT 易位至核内，启动下游细胞因子（如 [[IL-12]] 或 [[IL-18]]）的转录。
+* **抗耗竭能力**：通过分泌 [[IL-15]] 等因子自我维持，提升 T 细胞在缺氧/低糖环境下的持久性。
-* **旁路免疫激活**：释放的载荷可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，使其攻击那些不表达 CAR 靶抗原的肿瘤克隆，从而实现对异质性肿瘤的全面清除。
 <div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
      <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #2563eb;">CAR 靶向识别实体瘤抗原</span>
      <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
-     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #d93025; font-weight: bold;">原位分泌 IL-12/18 载荷</span>
+     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #d93025; font-weight: bold;">局部触发转基因载荷分泌</span>
      <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
-     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">募集内源免疫并逆转 TME 抑制</span>
+     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">重塑 TME 并诱导全系统免疫响应</span>
 </div>
-== 重点瘤种临床数据评估 (2024-2025) ==
+== 临床特征与技术评估 ==
-基于最新发表的临床试验（如 Bagley 等人及 CT041 研究），TRUCKs 在难治性实体瘤中的客观表现如下。
 <div style="overflow-x: auto; width: 90%; margin: 25px auto;">
 {| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: none; box-shadow: 0 4px 15px rgba(0,0,0,0.08); font-size: 0.95em; background-color: #fff;"
-|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | TRUCKs 针对特定瘤种的临床性能分析
+|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | TRUCKs 技术优势评估表
 |- style="background-color: #eaeff5; color: #2c3e50; border-bottom: 2px solid #dce4ec;"
-! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 评估维度
+! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 维度
-! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 39%;" | 胶质母细胞瘤 (GBM) 表现
+! style="text-align: left; padding: 12px 15px;" | 临床表现与技术特征
-! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 39%;" | 胰腺癌 (PC) 表现
 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | **响应率 (ORR/DFS)**
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | TME 重塑
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **ORR: 62%**。双靶点（EGFRvIII/IL13Rα2）联合装甲策略显著提高了对脑部病灶的放射学响应。
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **极强**。IL-12/18 可直接逆转代谢抑制，促进 M1 型巨噬细胞极化，并诱导内源性 [[CTL]] 浸润。
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **9个月 DFS: 83.3%**。在针对 [[Claudin 18.2]] 的辅助治疗队列中，展现了卓越的 [[MRD]] 清除能力。
 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | **TME 重塑特征**
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 克服异质性
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **逆转小胶质细胞抑制**。载荷分泌有效将脑内抑制性环境转变为支持 T 细胞存续的促炎状态。
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **核心优势**。通过“旁路杀伤”清除阴性细胞，有效预防因单靶点丢失导致的肿瘤复发。
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **降解间质屏障**。搭载 7x19 或酶类载荷的设计显著改善了 T 细胞在胰腺致密组织中的浸润。
 |- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | **安全性指标**
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 安全性考量
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **ICANS 风险 (56%)**。由于局部炎症反应剧烈，中重度神经毒性发生率较高，需配合地塞米松管理。
+| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **风险控制**。2025 年前沿策略采用 [[SynNotch]] 逻辑门或自杀基因，确保载荷释放仅限肿瘤局灶，避免系统性炎症。
-| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **消化道毒性可控**。主要的副反应集中在血液学毒性及轻度恶心，安全性概貌优于传统疗法。
 |}
 </div>
+== 特定瘤种临床进展 (2024-2025) ==
+基于最新发表的临床研究，TRUCKs 在难治性实体瘤中的表现汇总如下：
+=== 1. 胶质母细胞瘤 (GBM) ===
+* **双靶点协同**：利用 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点设计。2025 年临床数据表明，62% 的复发 GBM 患者在应用 TRUCKs 后观察到放射学影像上的病灶缩小。
+* **持久性突破**：利用 IL-12 装甲提升了细胞在脑脊液中的存续期，部分受试者体内观察到超过 12 个月的持续响应。
+=== 2. 胰腺癌 (PC) ===
+* **辅助治疗突破**：针对 [[Claudin 18.2]] 的 TRUCKs (如 CT041 进阶版) 在辅助治疗队列中实现了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
+* **间质渗透力**：通过联合分泌 7x19 (IL-7/CCL19)，成功诱导原本处于“免疫荒漠”状态的胰腺癌病灶发生 T 细胞富集。
 == 参考文献 ==
-* [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329. (GBM 临床数据源)
+* [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329.
-* [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421. (胰腺癌临床数据源)
+* [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421.
-* [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells ready to strategy the tumor microenvironment. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8):1145-1154. (TRUCKs 概念奠基)
+* [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8).
-* [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors resistant to conventional CAR T cells. Science Translational Medicine. 2018;10(424). (IL-18 载荷机制研究)
+* [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors. Science Translational Medicine. 2018.
-* [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy. (前沿临床管理指引)
+* [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy.
 {{reflist}}
-<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
+<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden; font-size: 0.85em;">
-<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">TRUCKs 临床应用与实体瘤攻克技术导航</div>
+<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">过继性细胞免疫治疗 (ACT) 技术代际导航</div>
-{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.85em;"
+{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
 |-
-! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 重点瘤种
+! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 技术迭代
-| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[胶质母细胞瘤]] (GBM) • [[胰腺癌]] (PC) • [[胃癌]] • [[神经母细胞瘤]]
+| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[第一代CAR]] • [[第二代CAR]] • [[第三代CAR]] • [[TRUCKs]] (第四代)
 |-
-! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 关键技术
+! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 载荷载体
-| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[装甲型CAR]] • [[旁路杀伤效应]] • [[逻辑门载荷释放]] • [[TME重塑]]
+| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[IL-12]] • [[IL-18]] • [[IL-7]] • [[CCL19]] • [[scFv抗体]] • [[肝素酶]]
 |-
-! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床指标
+! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床场景
-| style="padding: 8px;" | [[ORR客观缓解率]] • [[DFS无病生存期]] • [[ICANS神经毒性]] • [[联合用药决策]]
+| style="padding: 8px;" | [[GBM脑部穿透]] • [[胰腺癌间质攻克]] • [[TME重塑]] • [[联合用药决策]]
 |}
 </div>
 [[Category:细胞治疗]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:实体瘤]] [[Category:合成生物学]]

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临床特征与技术评估[编辑 | 编辑源代码]

特定瘤种临床进展 (2024-2025)[编辑 | 编辑源代码]

1. 胶质母细胞瘤 (GBM)[编辑 | 编辑源代码]

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临床特征与技术评估[编辑 | 编辑源代码]

特定瘤种临床进展 (2024-2025)[编辑 | 编辑源代码]

1. 胶质母细胞瘤 (GBM)[编辑 | 编辑源代码]

2. 胰腺癌 (PC)[编辑 | 编辑源代码]

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