PTEN

PTEN（Phosphatase and tensin homolog），即第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物，是人类癌症中仅次于 TP53 的第二大抑癌基因。作为一种双特异性磷酸酶，PTEN 最核心的功能是作为脂质磷酸酶，将细胞膜上的 PIP3 去磷酸化为 PIP2。这一过程直接拮抗了 PI3K 的活性，从而强力抑制下游的 AKT-mTOR 促生存通路。PTEN 的功能缺失（通过突变、缺失或甲基化沉默）会导致 PIP3 积聚和 AKT 的持续激活。临床上，PTEN 的胚系突变导致考登综合征 (Cowden Syndrome) 等错构瘤综合征；体细胞突变则高频出现于子宫内膜癌、胶质母细胞瘤和前列腺癌中。针对 PTEN 缺失肿瘤的治疗策略主要集中在阻断其下游过度激活的 PI3K/AKT/mTOR 信号。

PTEN / MMAC1

Tumor Suppressor Phosphatase (点击展开)

                   [Image:PTEN_crystal_structure_catalytic_C2_domain.png|100px|PTEN 催化域与 C2 结构域]

PIP3 的终结者 / 抑癌卫士

基因符号	PTEN
别名	MMAC1, TEP1
染色体位置	10q23.31
Entrez Gene	5728
UniProt ID	P60484
OMIM 编号	601728
酶类别	脂质磷酸酶, 蛋白磷酸酶
氨基酸数	403 aa
分子量	~47 kDa (迁移率常受修饰影响)
关键拮抗	PI3K (PIK3CA)
相关综合征	PHTS, 考登综合征

分子机制：PI3K 的天然克星

PTEN 是维持细胞内稳态的关键“制动器”，其抑癌功能主要依赖于其独特的脂质磷酸酶活性。

• 拮抗 PI3K 通路：
  PI3K 激酶将膜脂质 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为第二信使，招募 AKT 和 PDK1 到膜上，导致 AKT 磷酸化激活。PTEN 执行完全相反的动作：它移除 PIP3 的 D3 位磷酸基团，将其还原为 PIP2。通过降低胞内 PIP3 水平，PTEN 直接切断了 AKT/mTOR 信号，抑制细胞增殖和存活。
• 核内功能 (Nuclear Function)：
  除了胞质功能，PTEN 还能进入细胞核。核内 PTEN 并不依赖其磷酸酶活性，而是通过与 CENP-C 等蛋白相互作用，维持染色体稳定性并促进 DNA修复（如 RAD51 上调）。PTEN 的核排斥（Nuclear Exclusion）也是一种常见的致癌机制。
• 蛋白磷酸酶活性：
  PTEN 也是一种蛋白磷酸酶，可将自身（自去磷酸化）或 FAK、Shc 等蛋白去磷酸化，以此调控细胞迁移和侵袭。

   [Image:PTEN_PI3K_AKT_signaling_antagonism.png|100px|PTEN 拮抗 PI3K-AKT 通路的分子机制]

临床景观：从遗传病到常见癌

PTEN 缺失的广泛影响

PTEN 是著名的“单倍剂量不足” (Haploinsufficient) 基因，即仅丢失一个等位基因或蛋白水平部分下降即可促进肿瘤发生。

疾病类型	突变性质	临床特征
PTEN错构瘤肿瘤综合征 (PHTS)	生殖系突变 (Germline)	包括考登综合征 (Cowden)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 等。表现为多发性错构瘤、大头畸形，以及乳腺癌、甲状腺癌（滤泡状）、子宫内膜癌的高风险。
子宫内膜癌	体细胞突变 / 缺失	突变率极高 (40%-80%)，特别是 I 型（子宫内膜样）癌。通常发生在早期。
胶质母细胞瘤 (GBM)	突变 / 纯合性缺失	约 30-40% 存在 PTEN 丢失。与预后不良及对 EGFR 抑制剂（如吉非替尼）耐药相关（因为下游通路已被 PTEN 缺失激活）。
前列腺癌	基因缺失 (Loss)	常发生在晚期或去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。PTEN 缺失的肿瘤通常对雄激素剥夺治疗 (ADT) 反应较差，且预后更差。

治疗策略：靶向合成致死与下游

由于 PTEN 是抑癌基因，很难直接“复活”其功能。治疗策略主要集中在阻断其下游过度激活的通路或利用合成致死效应。

• PI3K/AKT/mTOR 抑制剂：
  PTEN 缺失是使用 PI3K 通路抑制剂的强有力生物标志物。
  • AKT 抑制剂： 如 Capivasertib（Truqap）。FDA 已批准其联合氟维司群治疗携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的 HR+ 乳腺癌。
  • PI3Kβ 抑制剂： PTEN 缺失的肿瘤可能特异性依赖 p110β 亚型，因此 PI3Kβ 抑制剂（如 GSK2636771）正在开发中。
  • mTOR 抑制剂： 如 依维莫司、替西罗莫司。
• 合成致死 (Synthetic Lethality)：
  • PARP 抑制剂： PTEN 缺失导致核内 DNA 修复缺陷（类似 BRCA 突变），使细胞对 PARP抑制剂（如奥拉帕利）敏感。目前正在胶质瘤和子宫内膜癌中进行临床试验。
• 免疫治疗：
  PTEN 缺失与免疫抑制微环境（如 Treg 增加、PD-L1 上调）相关，提示联合 PD-1/PD-L1 抑制剂可能有效。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Li J, Yen C, Liaw D, et al. (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science. 1997;275(5308):1943-1947.
[学术点评]：发现之源。Steck 团队和 Li 团队（几乎同时）首次分离并鉴定了 10 号染色体上的 PTEN 基因，确认了其作为主要抑癌基因的地位，是该领域的奠基之作。

[2] Maehama T, Dixon JE. (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Journal of Biological Chemistry. 1998;273(22):13375-13378.
[学术点评]：机制确立。首次揭示了 PTEN 的真正底物是脂质 PIP3 而非蛋白，确立了其作为 PI3K 通路直接拮抗剂的生化机制，连接了抑癌基因与代谢信号通路。

[3] Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al. (1997). Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genetics. 1997;16(1):64-67.
[学术点评]：遗传关联。发现了 PTEN 生殖系突变是考登综合征（Cowden disease）的分子基础，解释了该综合征患者多发错构瘤和癌症易感性的原因。

[4] Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2023;388:2058-2070.
[学术点评]：治疗突破。CAPItello-291 研究证实了 AKT 抑制剂 Capivasertib 在 AKT 通路改变（包括 PTEN 缺失）的乳腺癌患者中具有显著疗效，促成了药物获批。

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