“17-AAG”的版本间的差异

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     <div style="border-bottom: 1px solid #e5e7eb; padding-bottom: 20px; margin-bottom: 25px;">
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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         <h1 style="margin: 0; color: #1e40af; font-size: 28px;">17-DMAG (Alvespimycin)</h1>
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             <strong>17-AAG</strong>（17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin），通用名 <strong>Tanespimycin</strong>（坦螺旋霉素），是著名的苯醌安莎霉素类抗生素 <strong>[[Geldanamycin]]</strong> 的半合成衍生物。作为历史上<strong>第一个进入临床试验</strong>的 HSP90 抑制剂，17-AAG 旨在保留母体化合物对 HSP90 N 端 ATP 口袋的高亲和力，同时降低其严重的肝毒性。它通过阻断 HSP90 的 ATP 酶活性，导致肿瘤细胞中依赖 HSP90 的致癌蛋白（如 <strong>[[HER2]]</strong>, <strong>[[Bcr-Abl]]</strong>, <strong>[[Akt]]</strong>）错误折叠并被泛素-蛋白酶体系统降解。尽管在治疗 HER2 阳性乳腺癌和多发性骨髓瘤中显示出活性，但由于其<strong>极差的水溶性</strong>和复杂的制剂要求（需使用 Cremophor 等有毒溶剂），其临床开发最终被更易溶解的衍生物（如 [[17-DMAG]]）和第二代合成抑制剂所取代。
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        <p style="margin: 15px 0 0 0; font-size: 15px; text-align: justify;">
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             <b>17-DMAG</b>（Alvespimycin）是一种高效、水溶性的半合成安莎霉素类衍生物，主要作为<b>热休克蛋白 90（Hsp90）</b>的竞争性抑制剂。它通过结合 Hsp90 的 ATP 结合口袋，阻断其分子伴侣功能，进而导致包括 AKT、HER2、Bcr-Abl 及突变型 p53 在内的多种关键致癌“客户蛋白”通过泛素-蛋白酶体途径降解。在临床前研究中，17-DMAG 表现出比其前代药物 17-AAG 更强的生物利用度和广谱抗肿瘤活性，目前正处于针对多种血液系统恶性肿瘤及实体瘤的临床评价阶段。
 
         </p>
 
         </p>
 
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     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div style="float: right; width: 320px; border: 1px solid #3b82f6; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px; background-color: #f8fafc;">
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         <div style="background: linear-gradient(to bottom, #1e40af, #ffffff); color: #1e40af; padding: 12px; text-align: center; font-weight: bold; font-size: 18px; border-bottom: 1px solid #3b82f6;">
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            分子百科：17-DMAG
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">17-AAG</div>
 
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tanespimycin / HSP90 Inhibitor (点击展开)</div>
 
 
         </div>
 
         </div>
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         <div class="mw-collapsible-content">
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             <div style="background-color: #fff; padding: 15px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 4px; display: inline-block;">
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <span style="color: #94a3b8; font-size: 12px; font-style: italic;">[Chemical Structure Image]</span>
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                [Image:17-AAG_chemical_structure]
 
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构：17位烯丙氨基取代</div>
 
 
             </div>
 
             </div>
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        </div>
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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        <div style="padding: 0 10px 10px 10px;">
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                <tr>
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            <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 13px;">
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                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物化学参数</th>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">PubChem CID</td><td style="padding: 8px;">157683</td></tr>
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                </tr>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">ChemSpider</td><td style="padding: 8px;">138865</td></tr>
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                <tr>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">Target Gene</td><td style="padding: 8px;">HSP90AA1 / HSP90AB1</td></tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">Molecular Weight</td><td style="padding: 8px;">616.75 g/mol</td></tr>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Tanespimycin</td>
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                 <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">Formulation</td><td style="padding: 8px;">HCl Salt (Water soluble)</td></tr>
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                </tr>
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                 <tr><td style="padding: 8px; font-weight: bold; color: #1e40af;">Clinical Stage</td><td style="padding: 8px;">Phase I/II</td></tr>
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                 <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">母体化合物</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Geldanamycin]] (GA)</td>
 
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                </tr>
 
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                <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学修饰</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">17位甲氧基 -> 烯丙氨基</td>
 
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                </tr>
 
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                 <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">585.7 g/mol</td>
 
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                </tr>
 
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                <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">水溶性</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>极差</strong> (需助溶剂)</td>
 
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                </tr>
 
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                 <tr>
 
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                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药理机制</th>
 
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                </tr>
 
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                <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[HSP90]]</strong> (ATP 竞争)</td>
 
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                </tr>
 
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                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代谢途径</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NQO1 还原 / CYP3A4</td>
 
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                </tr>
 
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                 <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要效应</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">降解客户蛋白 (HER2, Raf)</td>
 
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                </tr>
 
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                <tr>
 
−
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床历程</th>
 
−
                </tr>
 
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                 <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">最高阶段</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Phase III (中止)</td>
 
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键联用</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">+ [[曲妥珠单抗]] (Trastuzumab)<br>+ [[硼替佐米]]</td>
 
−
                </tr>
 
−
                 <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">开发公司</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">Kosan / Bristol-Myers Squibb</td>
 
−
                </tr>
 
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">从毒药到良药：化学改造的逻辑</h2>
+
     <h3 style="color: #1e40af; border-left: 5px solid #1e40af; padding-left: 10px; margin-top: 0;">作用机制 (Mechanism)</h3>
−
   
+
     <p style="font-size: 15px;">
−
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
         17-DMAG 的生物学效应主要通过精准调控<b>蛋白质稳态（Proteostasis）</b>实现：
−
         Geldanamycin 虽然活性极强，但其 17 位的甲氧基非常不稳定，易被亲核攻击，导致严重的肝毒性。17-AAG 的设计逻辑是用一个体积较大的<strong>烯丙氨基（Allylamino）</strong>取代了甲氧基：
 
 
     </p>
 
     </p>
−
 
+
     <ul style="padding-left: 20px; font-size: 15px;">
−
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
         <li><b>ATP 竞争性抑制：</b>17-DMAG 以纳米级亲和力（$K_d \approx 30\ nM$）结合 Hsp90 N-末端的 ATP 结合域，阻止其辅助蛋白复合物的循环。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>降低毒性：</strong> 烯丙氨基的引入降低了苯醌环的反应活性，显著减少了对正常肝细胞的氧化损伤。</li>
+
         <li><b>客户蛋白降解：</b>受抑制后，Hsp90 无法维持其“客户蛋白”（如激酶、转录因子）的折叠状态，导致其被 E3 泛素连接酶标记并递送至 26S 蛋白酶体降解。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>保留活性：</strong> 结构研究表明，17 位指向 HSP90 结合口袋的溶剂暴露区，因此该位置的修饰不会干扰药物与 HSP90 的结合亲和力。</li>
+
         <li><b>诱导细胞凋亡：</b>由于同时下调了 $AKT$ 和 $Bcl-2$ 等存活通路，肿瘤细胞被迫启动程序性死亡。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤选择性：</strong> 有趣的是，17-AAG 对肿瘤细胞中处于“激活构象”（高亲和力）的 HSP90 复合物的选择性，比对正常细胞中“休眠构象”的 HSP90 高出 100 倍。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床浮沉：制剂的噩梦</h2>
+
     <h3 style="color: #1e40af; border-left: 5px solid #1e40af; padding-left: 10px;">临床数据汇总 (Clinical Data)</h3>
−
   
+
    <table style="width: 90%; border-collapse: collapse; margin: 15px auto; font-size: 13px; text-align: left; border: 1px solid #e2e8f0;">
−
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
+
        <thead>
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">死于“难溶”</h3>
+
            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
−
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+
                <th style="padding: 10px; border-right: 1px solid #e2e8f0;">疾病类型</th>
−
             尽管 17-AAG 在生物学上被证明是有效的（例如在 HER2 耐药乳腺癌中），但它最终倒在了药剂学的门槛上。
+
                <th style="padding: 10px; border-right: 1px solid #e2e8f0;">给药方案</th>
−
             <br>由于它是高度疏水的（亲脂性），必须溶解在含有 <strong>DMSO</strong> 和 <strong>Cremophor EL</strong>（一种聚氧乙烯蓖麻油衍生物）的特殊溶剂中才能给药。这些溶剂本身就会引起严重的<strong>超敏反应</strong>（过敏）、恶心和疲劳，迫使患者在给药前必须接受大量的抗组胺药和激素预处理。这极大地限制了其临床应用和最大耐受剂量。
+
                <th style="padding: 10px;">主要结果/毒性 (DLT)</th>
−
         </p>
+
            </tr>
−
     </div>
+
        </thead>
 +
         <tbody>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">急性髓系白血病 (AML)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">IV, 2次/周</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">外周血母细胞显著减少，伴随 Hsp70 诱导。</td>
 +
             </tr>
 +
             <tr style="background-color: #f9fafb;">
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">晚期实体瘤</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">口服/静脉</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">常见毒性：腹泻、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高。</td>
 +
            </tr>
 +
         </tbody>
 +
     </table>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">遗产与演进</h2>
+
     <h3 style="color: #1e40af; border-left: 5px solid #1e40af; padding-left: 10px;">治疗策略 (Treatment Strategy)</h3>
−
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
     <p style="font-size: 15px;">
−
         虽然 17-AAG 的开发已停止，但它为后续药物铺平了道路：
+
         鉴于单药治疗中可能出现的耐药性，目前的研究重点转向<b>联合治疗</b>方案：
 
     </p>
 
     </p>
−
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
     <ul style="padding-left: 20px; font-size: 15px;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[17-DMAG]] (Alvespimycin)：</strong> 在 17 位引入了二甲基氨基乙基，显著提高了<strong>水溶性</strong>，不再需要有毒溶剂，可口服。</li>
+
         <li><b>克服 HSR 反应：</b>17-DMAG 与 Hsp70 抑制剂联合使用，防止代偿性热休克反应增强细胞存活。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IPI-504 (Retaspimycin)：</strong> 17-AAG 的还原型（氢醌形式），水溶性更好。</li>
+
         <li><b>增敏免疫治疗：</b>近期研究表明，17-DMAG 可通过降低肿瘤细胞 PD-L1 表达及重塑骨髓衍生抑制细胞（MDSCs），增强抗 PD-1 疗效。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代合成抑制剂：</strong> 如 [[Ganetespib]]，完全抛弃了安莎霉素骨架，采用间苯二酚结构，彻底解决了溶解度和肝毒性问题。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
+
     <div style="margin: 25px 0; padding: 15px; background-color: #eff6ff; border: 1px dashed #3b82f6;">
−
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
+
         <h4 style="margin: 0 0 10px 0; color: #1e40af;">关键相关概念 (Key Concepts)</h4>
−
       
+
         <div style="display: flex; gap: 15px; font-size: 13px;">
−
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
+
             <span>● <b>Geldanamycin Derivatives</b></span>
−
             [1] <strong>Schulte TW, Neckers LM. (1998).</strong> <em>The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin.</em> <strong>[[Cancer Chemotherapy and Pharmacology]]</strong>. <br>
+
             <span>● <b>Protein Homeostasis</b></span>
−
             <span style="color: #475569;">[点评]：首次描述了 17-AAG 的生物学特性，证明其保留了母体的抗癌活性但毒性更低，确立了其作为候选药物的地位。</span>
+
             <span>● <b>Chaperone Addiction</b></span>
−
        </p>
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            <span>● <b>26S Proteasome</b></span>
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        </div>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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    </div>
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             [2] <strong>Modi S, et al. (2007).</strong> <em>Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG) for patients with HER2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
 
−
            <span style="color: #475569;">[点评]：重要的临床试验结果，证明了通过抑制 HSP90 降解 HER2 是一种有效的策略，即使是在曲妥珠单抗耐药的患者中。</span>
 
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        </p>
 
  
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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    <h3 style="color: #1e40af; border-left: 5px solid #1e40af; padding-left: 10px;">参考文献 (References)</h3>
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            [3] <strong>Kamal A, et al. (2003).</strong> <em>A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumor selectivity on Hsp90 inhibitors.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
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    <ol style="font-size: 13px; color: #666; padding-left: 25px;">
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            <span style="color: #475569;">[点评]：解释了 17-AAG 为什么对肿瘤细胞具有高选择性的分子机制——肿瘤中的 HSP90 处于对药物更敏感的“高亲和力复合物”状态。</span>
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        <li><b>[Academic Review]</b> Neckers, L., & Workman, P. (2012). Hsp90-targeted therapy: state of the art and future directions. <i>Clinical Cancer Research</i>, 18(1), 64-76.</li>
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        </p>
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        <li>Trepel, J., et al. (2010). Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer. <i>Nature Reviews Cancer</i>, 10(8), 537-549.</li>
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     </div>
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        <li>Lancet, J. E., et al. (2010). Phase I/II study of 17-DMAG in patients with acute myeloid leukemia. <i>Leukemia & Lymphoma</i>, 51(8), 1467-1475.</li>
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     </ol>
  
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             17-AAG · 知识图谱
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            <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">分子靶点</span>
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             <span style="cursor: pointer; opacity: 0.9;">不良反应</span>
 
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">前身</td>
 
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Geldanamycin]] (高毒性母体)</td>
 
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            </tr>
 
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">继任者</td>
 
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[17-DMAG]] (水溶性好) • [[IPI-504]] • [[Ganetespib]]</td>
 
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            </tr>
 
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">作用靶点</td>
 
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HSP90]] • [[HER2]] (降解) • [[Akt]]</td>
 
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            </tr>
 
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            <tr>
 
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关技术</td>
 
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PROTAC]] (HSP90作为E3招募者) • [[伴侣成瘾]]</td>
 
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2026年1月28日 (三) 21:21的最新版本

17-DMAG (Alvespimycin)

17-DMAG（Alvespimycin）是一种高效、水溶性的半合成安莎霉素类衍生物，主要作为热休克蛋白 90（Hsp90）的竞争性抑制剂。它通过结合 Hsp90 的 ATP 结合口袋，阻断其分子伴侣功能，进而导致包括 AKT、HER2、Bcr-Abl 及突变型 p53 在内的多种关键致癌“客户蛋白”通过泛素-蛋白酶体途径降解。在临床前研究中，17-DMAG 表现出比其前代药物 17-AAG 更强的生物利用度和广谱抗肿瘤活性，目前正处于针对多种血液系统恶性肿瘤及实体瘤的临床评价阶段。 

           分子百科：17-DMAG

               [Chemical Structure Image]
PubChem CID157683
ChemSpider138865
Target GeneHSP90AA1 / HSP90AB1
Molecular Weight616.75 g/mol
FormulationHCl Salt (Water soluble)
Clinical StagePhase I/II

作用机制 (Mechanism)

17-DMAG 的生物学效应主要通过精准调控蛋白质稳态（Proteostasis）实现：

  • ATP 竞争性抑制：17-DMAG 以纳米级亲和力（$K_d \approx 30\ nM$）结合 Hsp90 N-末端的 ATP 结合域，阻止其辅助蛋白复合物的循环。
  • 客户蛋白降解：受抑制后，Hsp90 无法维持其“客户蛋白”（如激酶、转录因子）的折叠状态，导致其被 E3 泛素连接酶标记并递送至 26S 蛋白酶体降解。
  • 诱导细胞凋亡：由于同时下调了 $AKT$ 和 $Bcl-2$ 等存活通路，肿瘤细胞被迫启动程序性死亡。

临床数据汇总 (Clinical Data)

<thead> </thead> <tbody> </tbody>
疾病类型 给药方案 主要结果/毒性 (DLT)
急性髓系白血病 (AML) IV, 2次/周 外周血母细胞显著减少，伴随 Hsp70 诱导。
晚期实体瘤 口服/静脉 常见毒性：腹泻、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高。

治疗策略 (Treatment Strategy)

鉴于单药治疗中可能出现的耐药性，目前的研究重点转向联合治疗方案：

  • 克服 HSR 反应：17-DMAG 与 Hsp70 抑制剂联合使用，防止代偿性热休克反应增强细胞存活。
  • 增敏免疫治疗：近期研究表明，17-DMAG 可通过降低肿瘤细胞 PD-L1 表达及重塑骨髓衍生抑制细胞（MDSCs），增强抗 PD-1 疗效。

关键相关概念 (Key Concepts)

           ● Geldanamycin Derivatives
           ● Protein Homeostasis
           ● Chaperone Addiction
           ● 26S Proteasome

参考文献 (References)

  1. [Academic Review] Neckers, L., & Workman, P. (2012). Hsp90-targeted therapy: state of the art and future directions. Clinical Cancer Research, 18(1), 64-76.
  2. Trepel, J., et al. (2010). Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer. Nature Reviews Cancer, 10(8), 537-549.
  3. Lancet, J. E., et al. (2010). Phase I/II study of 17-DMAG in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia & Lymphoma, 51(8), 1467-1475.
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