PTEN

PTEN（Phosphatase and tensin homolog），即第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物，是人类癌症中仅次于 TP53 的第二大抑癌基因。作为一种双特异性磷酸酶，PTEN 最核心的功能是作为脂质磷酸酶，将细胞膜上的 PIP3 去磷酸化为 PIP2。这一过程直接拮抗了 PI3K 的活性，从而强力抑制下游的 AKT-mTOR 促生存通路。PTEN 的功能缺失（通过突变、缺失或甲基化沉默）会导致 PIP3 积聚和 AKT 的持续激活。临床上，PTEN 的胚系突变导致考登综合征 (Cowden Syndrome) 等错构瘤综合征；体细胞突变则高频出现于子宫内膜癌、胶质母细胞瘤和前列腺癌中。针对 PTEN 缺失肿瘤的治疗策略主要集中在阻断其下游过度激活的 PI3K/AKT/mTOR 信号。

PTEN / MMAC1

Tumor Suppressor Phosphatase (点击展开)

                   [Image:PTEN_crystal_structure_catalytic_C2_domain.png|100px|PTEN 催化域与 C2 结构域]

PIP3 的终结者 / 抑癌卫士

基因符号	PTEN
别名	MMAC1, TEP1
染色体位置	10q23.31
Entrez Gene	5728
UniProt ID	P60484
OMIM 编号	601728
酶类别	脂质磷酸酶, 蛋白磷酸酶
氨基酸数	403 aa
分子量	~47 kDa (迁移率常受修饰影响)
关键拮抗	PI3K (PIK3CA)
相关综合征	PHTS, 考登综合征

分子机制：PI3K 的天然克星

PTEN 是维持细胞内稳态的关键“制动器”，其抑癌功能主要依赖于其独特的脂质磷酸酶活性。

• 拮抗 PI3K 通路：
  PI3K 激酶将膜脂质 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为第二信使，招募 AKT 和 PDK1 到膜上，导致 AKT 磷酸化激活。PTEN 执行完全相反的动作：它移除 PIP3 的 D3 位磷酸基团，将其还原为 PIP2。通过降低胞内 PIP3 水平，PTEN 直接切断了 AKT/mTOR 信号，抑制细胞增殖和存活。
• 核内功能 (Nuclear Function)：
  除了胞质功能，PTEN 还能进入细胞核。核内 PTEN 并不依赖其磷酸酶活性，而是通过与 CENP-C 等蛋白相互作用，维持染色体稳定性并促进 DNA修复（如 RAD51 上调）。PTEN 的核排斥（Nuclear Exclusion）也是一种常见的致癌机制。
• 蛋白磷酸酶活性：
  PTEN 也是一种蛋白磷酸酶，可将自身（自去磷酸化）或 FAK、Shc 等蛋白去磷酸化，以此调控细胞迁移和侵袭。

   [Image:PTEN_PI3K_AKT_signaling_antagonism.png|100px|PTEN 拮抗 PI3K-AKT 通路的分子机制]

临床景观：从遗传病到常见癌

PTEN 缺失的广泛影响

PTEN 是著名的“单倍剂量不足” (Haploinsufficient) 基因，即仅丢失一个等位基因或蛋白水平部分下降即可促进肿瘤发生。

疾病类型	突变性质	临床特征
PTEN错构瘤肿瘤综合征 (PHTS)	生殖系突变 (Germline)	包括考登综合征 (Cowden)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 等。表现为多发性错构瘤、大头畸形，以及乳腺癌、甲状腺癌（滤泡状）、子宫内膜癌的高风险。
子宫内膜癌	体细胞突变 / 缺失	突变率极高 (40%-80%)，特别是 I 型（子宫内膜样）癌。通常发生在早期。
胶质母细胞瘤 (GBM)	突变 / 纯合性缺失	约 30-40% 存在 PTEN 丢失。与预后不良及对 EGFR 抑制剂（如吉非替尼）耐药相关（因为下游通路已被 PTEN 缺失激活）。
前列腺癌	基因缺失 (Loss)	常发生在晚期或去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。PTEN 缺失的肿瘤通常对雄激素剥夺治疗 (ADT) 反应较差，且预后更差。

治疗策略：靶向合成致死与下游

由于 PTEN 是抑癌基因，很难直接“复活”其功能。治疗策略主要集中在阻断其下游通路或利用合成致死效应。

• PI3K/AKT/mTOR 抑制剂：
  PTEN 缺失是使用 PI3K 通路抑制剂的强有力生物标志物。
  • AKT 抑制剂： 如 Capivasertib（Truqap）。FDA 已批准其联合氟维司群治疗携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的 HR+ 乳腺癌。
  • PI3Kβ 抑制剂： PTEN 缺失的肿瘤可能特异性依赖 p110β 亚型，因此 PI3Kβ 抑制剂（如 GSK2636771）正在开发中。
  • mTOR 抑制剂： 如 依维莫司、替西罗莫司。
• 合成致死 (Synthetic Lethality)：
  • PARP 抑制剂： PTEN 缺失导致核内 DNA 修复缺陷（类似 BRCA 突变），使细胞对 PARP抑制剂（如奥拉帕利）敏感。目前正在胶质瘤和子宫内膜癌中进行临床试验。
• 免疫治疗：
  PTEN 缺失与免疫抑制微环境（如 Treg 增加、PD-L1 上调）相关，提示联合 PD-1/PD-L1 抑制剂可能有效。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Li J, Yen C, Liaw D, et al. (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science. 1997;275(5308):1943-1947.
[学术点评]：发现之源。Steck 团队和 Li 团队（几乎同时）首次分离并鉴定了 10 号染色体上的 PTEN 基因，确认了其作为主要抑癌基因的地位，是该领域的奠基之作。

[2] Maehama T, Dixon JE. (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Journal of Biological Chemistry. 1998;273(22):13375-13378.
[学术点评]：机制确立。首次揭示了 PTEN 的真正底物是脂质 PIP3 而非蛋白，确立了其作为 PI3K 通路直接拮抗剂的生化机制，连接了抑癌基因与代谢信号通路。

[3] Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al. (1997). Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genetics. 1997;16(1):64-67.
[学术点评]：遗传关联。发现了 PTEN 生殖系突变是考登综合征（Cowden disease）的分子基础，解释了该综合征患者多发错构瘤和癌症易感性的原因。

[4] Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2023;388:2058-2070.
[学术点评]：治疗突破。CAPItello-291 研究证实了 AKT 抑制剂 Capivasertib 在 AKT 通路改变（包括 PTEN 缺失）的乳腺癌患者中具有显著疗效，促成了药物获批。

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