DROSHA

DROSHA（Ribonuclease III），全称为 Drosha 核糖核酸酶 III，是真核生物 microRNA (miRNA) 生物合成途径中的起始酶。作为一种核内 RNase III 家族成员，DROSHA 与其核心辅因子 DGCR8（DiGeorge Syndrome Critical Region 8）共同组装成名为“微处理器” (Microprocessor) 的巨型蛋白复合物。该复合物负责在细胞核内精确识别并切割初级 miRNA 转录本 (pri-miRNA)，将其加工成发夹状的前体 miRNA (pre-miRNA)。DROSHA 的功能异常会导致全球性 miRNA 表达谱失调，在临床上与多种恶性肿瘤（特别是肾母细胞瘤）的发生密切相关。

DROSHA

Nuclear RNase III (点击展开)

               Microprocessor复合物结构

miRNA 生物合成起始

基因符号	DROSHA
别名	RNASEN, RN3
染色体位置	5p13.2
Entrez Gene	29102
UniProt ID	Q9NRR4
OMIM 编号	605988
酶类别	核糖核酸内切酶
氨基酸数	1374 aa
分子量	159.3 kDa
辅因子	Mg2+, DGCR8
临床意义	肾母细胞瘤, 肿瘤发生

分子机制：微处理器的“分子尺”

DROSHA 在细胞核中执行其功能，它是 miRNA 生成过程的“看门人”。

• 复合物组装 (The Microprocessor)：
  DROSHA 自身缺乏对 RNA 底物的精确识别能力，必须结合辅因子 DGCR8。DGCR8 通过其 RNA 结合域识别 pri-miRNA 的 ssRNA-dsRNA 交界处，作为“分子尺”辅助 DROSHA 定位切割位点。
• 双催化中心切割 (Dual Catalytic Center Cleavage)：
  DROSHA 拥有两个串联的 RNase III 结构域 (RIIIDa 和 RIIIDb)。这两个结构域形成一个分子内二聚体，分别切割 RNA 发夹结构的 3' 臂和 5' 臂。这种交错切割产生具有 2nt 3' 突出端的 pre-miRNA，这是后续被 Exportin-5 识别并转运出核的关键特征。

Microprocessor 切割 pri-miRNA 的机制

临床警示：肾母细胞瘤的关键驱动者

突变热点与 miRNA 缺陷

DROSHA 突变在儿童肾母细胞瘤 (Wilms Tumor) 中高度富集，约 12% 的病例携带该基因突变。

金属离子结合位点突变：
最常见的体细胞突变发生在 RNase IIIb 结构域中保守的金属离子结合残基（如 E1147K）。这种突变是一个显性负效应突变 (Dominant-negative)，它破坏了 DROSHA 结合 Mg2+ 的能力，导致酶活性丧失。

后果： miRNA 生物合成的广泛受阻，特别是肿瘤抑制性 miRNA（如 let-7家族）的表达下调。这导致癌基因（如 MYCN, IGF2）过表达，驱动未分化肾元前体细胞的恶性转化。

疾病类型	变异形式	临床效应 / 机制
肾母细胞瘤	错义突变 (E1147K 等)	RNase IIIb 结构域失活，导致全局性 miRNA 生成受损，驱动肿瘤发生。
乳腺癌	表达下调 / 拷贝数丢失	DROSHA 低表达与肿瘤侵袭性增加、预后不良及转移风险升高相关。
肺癌	表达水平异常	DROSHA 表达水平可作为预后标志物，低表达通常预示生存期缩短。

治疗策略与前景

目前尚无直接靶向 DROSHA 酶活性的临床药物，但针对 DROSHA 功能缺失导致的 miRNA 缺陷是研究热点。

• miRNA 替代疗法 (miRNA Replacement)：
  对于 DROSHA 突变的肿瘤，通过导入合成的 miRNA mimics（如 let-7 模拟物）来恢复抑癌功能，绕过上游的加工缺陷。
• 非经典功能靶向：
  DROSHA 还具有不依赖 miRNA 的功能（如维持基因组稳定性、抗病毒防御）。研究其在 DNA 损伤反应中的角色可能提供新的合成致死靶点。

   学术参考文献与权威点评
   

[1] Lee Y, Ahn C, Han J, et al. (2003). The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing. Nature. 2003;425(6956):415-419.
[学术点评]：发现之源。Kim 实验室的开创性工作，首次鉴定 DROSHA 为初级 miRNA 的核心加工酶，定义了 miRNA 生物合成的核内步骤。

[2] Walz AL, Ooms A, Gadd S, et al. (2015). Recurrent DGCR8, DROSHA, and SIX homeodomain mutations in favorable histology Wilms tumors. Cancer Cell. 2015;27(2):286-297.
[学术点评]：临床突破。利用全基因组测序在肾母细胞瘤中发现了复发性的 DROSHA 和 DGCR8 热点突变，揭示了 miRNA 加工缺陷在该肿瘤发生中的驱动作用。

[3] Han J, Lee Y, Yeom KH, et al. (2004). The Drosha-DGCR8 complex in primary microRNA processing. Genes & Development. 2004;18(24):3016-3027.
[学术点评]：机制解析。阐明了 Microprocessor 复合物的构成，确立了 DGCR8 作为分子尺辅助 DROSHA 精确切割底物的分子机制。

       DROSHA · 知识图谱

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