“嵌合抗原受体”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
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             <strong>嵌合抗原受体</strong>（<strong>Chimeric Antigen Receptor</strong>，简称 <strong>CAR</strong>），是一种经基因工程重组的人工受体分子，能够赋予免疫效应细胞（如 <strong>[[T细胞]]</strong> 或 NK 细胞）以非 [[MHC]]（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并结合肿瘤表面抗原的能力。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 <strong>[[scFv]]</strong> 或 <strong>[[VHH]]</strong>）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。通过将 CAR 转导至 T 细胞，可制备出 <strong>[[CAR-T]]</strong> 细胞，这是目前血液系统恶性肿瘤最成功的免疫疗法之一，并在实体瘤治疗中不断迭代进化。
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             [cite_start]<strong>嵌合抗原受体</strong>（<strong>Chimeric Antigen Receptor</strong>，简称 <strong>CAR</strong>），是一种经基因工程重组的人工受体分子，能够赋予免疫效应细胞（如 <strong>[[T细胞]]</strong> 或 NK 细胞）以非 [[MHC]]（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并结合肿瘤表面抗原的能力。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 <strong>[[scFv]]</strong> 或 <strong>[[VHH]]</strong>）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。通过将 CAR 转导至 T 细胞，可制备出 <strong>[[CAR-T]]</strong> 细胞，这是目前血液系统恶性肿瘤最成功的免疫疗法之一 [cite: 733][cite_start]，并在实体瘤治疗中通过引入纳米抗体等技术不断迭代进化 [cite: 26, 40]。
 
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心功能</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心功能</th>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">重定向 T 细胞特异性</td>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">重定向 T 细胞特异性</td>
−
                </tr>
 
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                <tr>
 
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">识别机制</th>
 
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">抗原-抗体结合 (非MHC依赖)</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应用载体</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应用载体</th>
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                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[T细胞]], [[NK细胞]]</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[T细胞]], [[NK细胞]], [[巨噬细胞]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第57行： 第53行：
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
             负责识别肿瘤表面特定抗原。
 
             负责识别肿瘤表面特定抗原。
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             [cite_start]<br><strong>传统设计：</strong> 使用单克隆抗体的单链可变片段（<strong>[[scFv]]</strong>）。[cite: 62]
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             [cite_start]<br><strong>传统设计：</strong> 使用单克隆抗体的单链可变片段（<strong>[[scFv]]</strong>）。然而 scFv 尺寸较大且易聚集，限制了其在实体瘤基质中的穿透力 [cite: 72]。
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             [cite_start]<br><strong>最新进展：</strong> 使用纳米抗体（<strong>[[VHH]]</strong>）。2026年的研究表明，VHH 相比 scFv 具有更小的分子量和更好的折叠稳定性，能显著增强 CAR-T 细胞在实体瘤组织中的渗透能力。[cite: 40, 72, 73]
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             [cite_start]<br><strong>最新进展：</strong> 使用纳米抗体（<strong>[[VHH]]</strong>）。2026年的研究表明，VHH (~15kDa) 相比 scFv (~27kDa) 具有更小的分子量和优异的稳定性，显著增强了 CAR-T 细胞在实体瘤组织中的渗透与杀伤能力 [cite: 40, 73]。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第65行： 第61行：
 
         <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)</h3>
 
         <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)</h3>
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
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             [cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，并提供这种人工受体在细胞膜上的柔韧性和稳定性。[cite: 142]
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             通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，并提供这种人工受体在细胞膜上的柔韧性和稳定性，影响 CAR 表达水平及抗原结合效率。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第73行： 第69行：
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
             决定 T 细胞的激活、增殖和存续。
 
             决定 T 细胞的激活、增殖和存续。
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             <br><strong>信号 1 (激活)：</strong> <strong>[[CD3ζ]]</strong> 链，提供 T 细胞活化的主信号。
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             [cite_start]<br><strong>信号 1 (激活)：</strong> <strong>[[CD3ζ]]</strong> 链，提供 T 细胞活化的主信号 [cite: 142]。
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             [cite_start]<br><strong>信号 2 (共刺激)：</strong> 如 <strong>[[4-1BB]]</strong> (CD137) 或 <strong>[[OX40]]</strong> (CD134)。最新 VHH-CAR 设计中常采用 OX40 以增强 T 细胞的存活和细胞因子分泌。[cite: 142]
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             [cite_start]<br><strong>信号 2 (共刺激)：</strong> 如 <strong>[[4-1BB]]</strong> (CD137) 或 <strong>[[OX40]]</strong> (CD134)。最新 VHH-CAR 设计中常采用 OX40 以增强 T 细胞的持续存活和细胞因子（如 IFN-γ, TNF-α）分泌 [cite: 787]。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第85行： 第81行：
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">结构特征</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">结构特征</th>
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                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现与局限</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">第一代</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">第一代</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">仅含 CD3ζ</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">仅含 CD3ζ</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活能力弱，体内持久性差，已淘汰。</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活能力弱，体内持久性差，临床疗效有限。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">第二代</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">第二代</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD3ζ + 1个共刺激域 (CD28/4-1BB/OX40)</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD3ζ + 1个共刺激域 (CD28/4-1BB/OX40)</td>
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                 [cite_start]<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>目前主流。</strong> 如 Yescarta 及最新的抗 CLDN18.2 HM2-CAR。[cite: 142]</td>
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                 [cite_start]<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>目前主流。</strong> 如 Kymriah, Yescarta [cite: 737]。具备良好的扩增和持久性。</td>
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            </tr>
 
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            <tr>
 
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">第三代</td>
 
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD3ζ + 2个共刺激域</td>
 
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在进一步增强持久性，但临床优势尚在验证中。</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">第四代 (TRUCKs)</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">第四代 (TRUCKs)</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">二代结构 + 细胞因子分泌 (如 IL-15, IL-12)</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">二代结构 + 细胞因子 (IL-12, IL-15)</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">“装甲型”CAR，用于改善实体瘤微环境。</td>
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                 [cite_start]<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在重塑实体瘤微环境，增强招募内源性免疫细胞 [cite: 829]。</td>
 
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         </table>
 
         </table>
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    </div>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">挑战与未来 (Challenges & Future)</h2>
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    <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #fff1f2;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #fecdd3; padding-bottom: 10px;">临床挑战</h3>
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        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
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            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>细胞因子释放综合征 (CRS)：</strong> 免疫激活导致的全身性炎症反应，严重时可致死。</li>
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            [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>实体瘤渗透性差：</strong> 传统 scFv-CAR 难以穿透胰腺癌等“冷肿瘤”的致密基质，导致疗效不佳 [cite: 762]。</li>
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            [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>靶向毒性：</strong> 如“靶向、非肿瘤”效应，需严格筛选高特异性抗原（如 CLDN18.2）[cite: 65, 743]。</li>
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    <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f0fdf4;">
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #15803d; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #bbf7d0; padding-bottom: 10px;">未来方向</h3>
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        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
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            [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>VHH-CAR：</strong> 利用纳米抗体的小尺寸优势克服物理屏障，增强实体瘤疗效 [cite: 40, 802]。</li>
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            [cite_start]<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>通用型 CAR (Universal CAR)：</strong> 利用 CRISPR 等技术敲除内源 TCR，结合 VHH 或 CAR-NK 技术，制备现货型（Off-the-shelf）产品 [cite: 826]。</li>
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        </ul>
 
     </div>
 
     </div>
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">关键参考文献 (References)</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">参考文献 (References)</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>[Academic Review]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>Frontiers in Immunology</strong>, 16:1638585.
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             [1] <strong>[Review]</strong> Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. <em>Front Immunol</em>. [cite_start]2022;13:927153. [cite: 733]
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [2] <strong>[Clinical Trial]</strong> Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. <em>N Engl J Med</em>. [cite_start]2018;378:439-48. [cite: 737]
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>[Long-term Data]</strong> Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. <em>Nat Rev Clin Oncol</em>. [cite_start]2023;20:359-71. [cite: 834]
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        </p>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [4] <strong>[Latest Research]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. <em>Front Immunol</em>. [cite_start]2026;16:1638585. [cite: 26]
 
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2026年1月4日 (日) 10:07的版本

[cite_start]嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程重组的人工受体分子，能够赋予免疫效应细胞（如 T细胞 或 NK 细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并结合肿瘤表面抗原的能力。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。通过将 CAR 转导至 T 细胞，可制备出 CAR-T 细胞，这是目前血液系统恶性肿瘤最成功的免疫疗法之一 [cite: 733][cite_start]，并在实体瘤治疗中通过引入纳米抗体等技术不断迭代进化 [cite: 26, 40]。

嵌合抗原受体 (CAR)
(点击展开)
模块化人工受体结构
英文全称 Chimeric Antigen Receptor
核心功能 重定向 T 细胞特异性
关键组件 scFv/VHH, 4-1BB/OX40, CD3ζ
应用载体 T细胞, NK细胞, 巨噬细胞

结构域详解 (Structure Modules)

CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分组成：

1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)

负责识别肿瘤表面特定抗原。 [cite_start]
传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。然而 scFv 尺寸较大且易聚集，限制了其在实体瘤基质中的穿透力 [cite: 72]。 [cite_start]
最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。2026年的研究表明，VHH (~15kDa) 相比 scFv (~27kDa) 具有更小的分子量和优异的稳定性，显著增强了 CAR-T 细胞在实体瘤组织中的渗透与杀伤能力 [cite: 40, 73]。

2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)

通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，并提供这种人工受体在细胞膜上的柔韧性和稳定性，影响 CAR 表达水平及抗原结合效率。

3. 胞内信号转导域 (Endodomain)

决定 T 细胞的激活、增殖和存续。 [cite_start]
信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号 [cite: 142]。 [cite_start]
信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB (CD137) 或 OX40 (CD134)。最新 VHH-CAR 设计中常采用 OX40 以增强 T 细胞的持续存活和细胞因子（如 IFN-γ, TNF-α）分泌 [cite: 787]。

代际演变 (Generations)

[cite_start] [cite_start]
代际 结构特征 临床表现与局限
第一代 仅含 CD3ζ 激活能力弱，体内持久性差，临床疗效有限。
第二代 CD3ζ + 1个共刺激域 (CD28/4-1BB/OX40)目前主流。 如 Kymriah, Yescarta [cite: 737]。具备良好的扩增和持久性。
第四代 (TRUCKs) 二代结构 + 细胞因子 (IL-12, IL-15)旨在重塑实体瘤微环境，增强招募内源性免疫细胞 [cite: 829]。

挑战与未来 (Challenges & Future)

临床挑战

  • 细胞因子释放综合征 (CRS)： 免疫激活导致的全身性炎症反应，严重时可致死。
    • [cite_start]
  • 实体瘤渗透性差： 传统 scFv-CAR 难以穿透胰腺癌等“冷肿瘤”的致密基质，导致疗效不佳 [cite: 762]。
    • [cite_start]
  • 靶向毒性： 如“靶向、非肿瘤”效应，需严格筛选高特异性抗原（如 CLDN18.2）[cite: 65, 743]。

未来方向

    [cite_start]
  • VHH-CAR： 利用纳米抗体的小尺寸优势克服物理屏障，增强实体瘤疗效 [cite: 40, 802]。
    • [cite_start]
  • 通用型 CAR (Universal CAR)： 利用 CRISPR 等技术敲除内源 TCR，结合 VHH 或 CAR-NK 技术，制备现货型（Off-the-shelf）产品 [cite: 826]。
       参考文献 (References)

[1] [Review] Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. Front Immunol. [cite_start]2022;13:927153. [cite: 733]

[2] [Clinical Trial] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. [cite_start]2018;378:439-48. [cite: 737]

[3] [Long-term Data] Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol. [cite_start]2023;20:359-71. [cite: 834]

[4] [Latest Research] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Front Immunol. [cite_start]2026;16:1638585. [cite: 26] 

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上级概念 免疫疗法 (Immunotherapy) • 合成生物学
核心应用 CAR-T • CAR-NK • CAR-M (巨噬细胞)
下一代方向 VHH-CAR (纳米抗体CAR) • 通用型CAR (UCAR)
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