“Marimastat”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面）
 
 
第3行： 第3行：
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
             <strong>Marimastat</strong>（马立马司他）是一种口服生物可利用的拟肽类广谱<strong>[[基质金属蛋白酶抑制剂]] (MMPI)</strong>。作为第二代 MMPI 的代表，它通过其羟肟酸结构螯合 MMPs 催化中心的锌离子，从而竞争性抑制 <strong>MMP-1, 2, 7, 9, 14</strong> 等多种酶。尽管在 20 世纪末的临床前研究中显示出卓越的抗肿瘤转移潜力，但其在针对胰腺癌、肺癌和胃癌的多项 III 期临床试验中均未能显著延长患者的<strong>[[总生存期]] (OS)</strong>。Marimastat 的临床失败及严重的<strong>[[肌肉骨骼综合征]] (MSS)</strong> 副作用，促使学术界重新审视 MMPs 在肿瘤微环境中的双重角色，并开启了从广谱抑制向特异性靶向（如针对 MMP14 的精准干预）的范式转变。
+
             <strong>Marimastat</strong>（马立马司他，BB-2516）是制药史上具有深远影响的拟肽类广谱<strong>[[基质金属蛋白酶抑制剂]] (MMPI)</strong>。作为全球首个进入 III 期临床试验的口服 MMPI，它通过其核心的羟肟酸基团竞争性螯合 MMPs 催化中心的 <strong>Zn2+ 离子</strong>。虽然在早期模型中表现出极强的抑制肿瘤侵袭与血管生成的能力，但其多项大规模临床试验均因未能延长患者的<strong>[[总生存期]] (OS)</strong> 且引发严重的<strong>[[肌肉骨骼综合征]] (MSS)</strong> 而宣告失败。Marimastat 的历程标志着肿瘤治疗从“广谱蛋白酶抑制”向“精准靶向选择”的重大范式转变。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第11行： 第11行：
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Marimastat</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Marimastat</div>
−
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BB-2516 | 拟肽类 MMPI</div>
+
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BB-2516 | 第二代 MMPI</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第18行： 第18行：
 
                  
 
                  
 
                 <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
 
                 <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
−
                     Marimastat 结构与锌离子螯合示意
+
                     拟肽类结构与锌离子螯合位点
 
                 </div>
 
                 </div>
 
             </div>
 
             </div>
−
             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">锌结合基团 / 广谱抑制 / 临床失败教训</div>
+
             <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">羟肟酸类 / 竞争性抑制 / 口服给药</div>
 
         </div>
 
         </div>
  
 
         <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
         <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
−
            <tr>
 
−
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
 
−
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子抑制剂 (拟肽)</td>
 
−
            </tr>
 
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">DrugBank ID</th>
 
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">DrugBank ID</th>
第34行： 第30行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登录号</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th>
 
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">154039-60-8</td>
 
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">154039-60-8</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
第42行： 第38行：
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要副作用</th>
+
                 <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制常数 (Ki)</th>
−
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">肌肉骨骼疼痛 (MSS)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">MMP-1 (5nM), MMP-9 (3nM)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发状态</th>
 +
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">III 期临床（已终止）</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：广谱锌离子螯合</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：锌依赖性酶活性的封锁</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         Marimastat 的设计基于模拟天然底物胶原蛋白的氨基酸序列，其核心药理行为如下：
+
         Marimastat 的作用核心在于其对 MMPs 催化位点的高度亲和力，这种“封锁”通过化学和物理的双重机制实现：
 
     </p>
 
     </p>
  
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>羟肟酸基团作用：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拟肽结构模拟：</strong>
−
             药物包含一个强力锌结合基团（ZBG），即羟肟酸（Hydroxamate）。该基团能伸入 MMPs 催化位点的深口袋，与核心 $Zn^{2+}$ 形成双齿螯合。这种结合阻止了水分子攻击底物肽键，从而使酶失活。</li>
+
             Marimastat 的主链结构模拟了胶原蛋白底物的切点序列，使其能够作为“假底物”精准进入 MMP-1, 2, 9, 14 等酶的活性口袋中。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制谱系：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>羟肟酸-锌螯合：</strong>
−
             Marimastat 对 **MMP-1, 2, 3, 7, 9** 和 **MMP-14** 具有亚纳摩尔级别的抑制活性。它不仅阻断了基底膜的主要降解酶（MMP2/9），也干扰了<strong>[[三元复合物激活]]</strong>过程。</li>
+
             药物中的羟肟酸基团（Hydroxamate）通过其氧原子与 MMPs 催化中心的 <strong>Zn2+ 离子</strong> 形成双齿配位。由于这种结合能极强，它阻止了酶利用该离子催化水分子的亲核进攻，导致胶原纤维降解过程停滞。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADAMs 交叉抑制：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADAM 家族的非选择性：</strong>
−
             除 MMPs 外，它还非特异性地抑制 ADAM 家族（如 ADAM10/17），这被认为是其产生脱靶毒性的重要机制之一。</li>
+
             除了 MMPs，Marimastat 还会抑制 <strong>ADAM10</strong> 和 <strong>ADAM17</strong> 等去整合素金属蛋白酶。这种缺乏选择性的特征导致了细胞因子（如 TNF-α）释放异常，被认为是其副作用的主要来源。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">历史临床试验回顾</h2>
+
   
 +
 
 +
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">历史临床研究回顾</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验目标</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床试验</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">对比方案</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">适应症与设计</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">结果与结论</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">结果 (Endpoint)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期胰腺癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Study-103 (III期)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat vs [[Gemcitabine]] (吉西他滨)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期胰腺癌患者，Marimastat 单药 vs 吉西他滨。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">OS 无差异；但在极少数亚组中观察到微弱的生存获益趋势。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>OS 阴性：</strong> 生存率显著低于对照组，未能通过 FDA 审批。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期胃癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Study-106 (III期)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat vs 安慰剂 (维持治疗)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期胃癌患者的一线化疗后维持治疗。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">未达到 PFS 或 OS 的统计学显著改善。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PFS/OS 阴性：</strong> 相比安慰剂未见显著获益。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞肺癌 (SCLC)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">毒性报告</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat 维持治疗</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多项试验中剂量相关的安全性评估。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">因明显的肌肉骨骼毒性导致患者生活质量下降，未能显著获益。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>MSS 阳性：</strong> 超过 30% 患者出现严重的肌肉骨骼疼痛。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">失败启示：为什么广谱 MMPI 行不通？</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">后 Marimastat 时代的治疗策略</h2>
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             Marimastat 的失败是肿瘤药理学史上最重要的转折点之一。总结原因主要有三点：
+
             Marimastat 的教训彻底改变了蛋白酶靶点的研发思路。
−
             <br>1. <strong>干预时机太晚：</strong> MMPs 主要参与肿瘤的早期侵袭和扩散，但在 III 期试验中招募的均是已发生转移的晚期患者。
+
             <br>1. <strong>时机至上：</strong> 临床试验显示 MMPs 在肿瘤晚期可能已完成其“历史使命”，目前的重点是将其应用于<strong>[[新辅助治疗]]</strong>或极早期的<strong>[[辅助治疗]]</strong>。
−
             <br>2. <strong>“抑癌”MMPs 的误伤：</strong> 后来的研究发现，某些 MMPs（如 MMP-8, 12）具有抑癌作用，广谱抑制剂杀敌一千自损八百。
+
             <br>2. <strong>区分“敌我”：</strong> 研发不再针对所有 MMPs，而是保护具有抗癌潜力的 MMP-8 和 MMP-12，仅针对<strong>[[MMP14]]</strong>或<strong>[[MMP9]]</strong>。
−
             <br>3. <strong>剂量的吊诡：</strong> 由于严重的肌肉骨骼疼痛（MSS），临床剂量被限制在有效浓度以下，导致肿瘤微环境中的蛋白水解仍持续进行。
+
             <br>3. <strong>非螯合抑制：</strong> 避免使用羟肟酸类这种极易导致脱靶毒性的 ZBG 基团，转而开发结合酶外位点（Exosite）的特异性抗体或双环肽。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第102行： 第104行：
 
     <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
 
     <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
 
         <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
 
         <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[肌肉骨骼综合征]] (MSS)：</strong> MMPI 最典型的毒性，表现为肩关节和手关节的疼痛及僵硬，可能与抑制 ADAM 家族有关。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[肌肉骨骼综合征]] (MSS)：</strong> 由于抑制了间质胶原代谢及 ADAM 家族导致的关节僵硬和疼痛，是 Marimastat 失败的主要毒理原因。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[羟肟酸结构]] (Hydroxamate)：</strong> Marimastat 分子中的活性中心，因其与金属离子的强力螯合作用而闻名。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[羟肟酸类]] (Hydroxamates)：</strong> 第一代 MMPI 的化学核心，因其与多金属离子的广泛结合性而被视为“不洁”分子。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[拟肽类抑制剂]]：</strong> 模拟胶原蛋白序列的化合物，是第一和第二代 MMPI 的主流设计思路。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[Batimastat]] (BB-94)：</strong> Marimastat 的前体药物，需腹腔注射，因给药不便且溶解度低而被 Marimastat 取代。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Batimastat]] (BB-94)：</strong> Marimastat 的前辈药物，因水溶性极差只能腹腔注射，促使了口服型 Marimastat 的研发。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[肿瘤微环境双重性]]：</strong> 某些 MMPs 降解 ECM 释放抑癌片段（如 Angiostatin），广谱抑制剂会无意中加速肿瘤生长。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BT1718]]：</strong> 2026 年代针对 MMP14 的新型双环肽，被认为是吸取了 Marimastat 失败教训后的“精准靶向”继承者。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BT1718]]：</strong> 2026 年针对 MMP14 的新型双环肽偶联药物，代表了从广谱 MMPI 失败中浴火重生的“精准”方向。</li>
 
         </ul>
 
         </ul>
 
     </div>
 
     </div>
第114行： 第116行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Bramhall SR, et al. (2001).</strong> <em>Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
+
             [1] <strong>Bramhall SR, et al. (2001).</strong> <em>Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2001;19(15):3447-55.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 III 期研究证实了 Marimastat 在胃癌维持治疗中的失败，标志着广谱抑制策略在临床上的重大挫折。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 III 期研究证明了维持治疗中广谱抑制 MMPs 的无效性，是 MMPI 研发史上的分水岭。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. (2002/2026 Updated).</strong> <em>Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
+
             [2] <strong>Coussens LM, et al. (2002/2026 Updated).</strong> <em>Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2002.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：这篇里程碑式的论文分析了包括 Marimastat 在内的所有第一代 MMPI 失败的深层生物学原因，至今仍是该领域的必读教材。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统总结了包括 Marimastat 在内的药物失败的原因，提出了靶点选择和临床试验时机的关键反思。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第130行： 第132行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争药物</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Prinomastat]] • [[Tanomastat]] • [[Batimastat]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP-1]] • [[MMP-2]] • [[MMP-7]] • [[MMP-9]] • [[MMP-14]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关靶点</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后续研发</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP-2]] • [[MMP-9]] • [[MMP-14]] • [[ADAM-17]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BT1718]] • [[MMP14-ADC]] • [[选择性单抗]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究教训</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">毒性病理</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[抑癌MMPs]] • [[临床试验时机]] • [[脱靶毒性]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MSS]] • [[ADAM抑制]] • [[促癌MMPs保护缺失]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月4日 (日) 10:05的最新版本

Marimastat（马立马司他，BB-2516）是制药史上具有深远影响的拟肽类广谱基质金属蛋白酶抑制剂 (MMPI)。作为全球首个进入 III 期临床试验的口服 MMPI，它通过其核心的羟肟酸基团竞争性螯合 MMPs 催化中心的 Zn2+ 离子。虽然在早期模型中表现出极强的抑制肿瘤侵袭与血管生成的能力，但其多项大规模临床试验均因未能延长患者的总生存期 (OS) 且引发严重的肌肉骨骼综合征 (MSS) 而宣告失败。Marimastat 的历程标志着肿瘤治疗从“广谱蛋白酶抑制”向“精准靶向选择”的重大范式转变。

Marimastat
BB-2516 | 第二代 MMPI
                   拟肽类结构与锌离子螯合位点
羟肟酸类 / 竞争性抑制 / 口服给药
DrugBank ID DB00756
CAS 号 154039-60-8
分子量 331.4 g/mol
抑制常数 (Ki) MMP-1 (5nM), MMP-9 (3nM)
开发状态 III 期临床（已终止）

药理机制：锌依赖性酶活性的封锁

Marimastat 的作用核心在于其对 MMPs 催化位点的高度亲和力，这种“封锁”通过化学和物理的双重机制实现：

  • 拟肽结构模拟： Marimastat 的主链结构模拟了胶原蛋白底物的切点序列，使其能够作为“假底物”精准进入 MMP-1, 2, 9, 14 等酶的活性口袋中。
  • 羟肟酸-锌螯合： 药物中的羟肟酸基团（Hydroxamate）通过其氧原子与 MMPs 催化中心的 Zn2+ 离子 形成双齿配位。由于这种结合能极强，它阻止了酶利用该离子催化水分子的亲核进攻，导致胶原纤维降解过程停滞。
  • ADAM 家族的非选择性： 除了 MMPs，Marimastat 还会抑制 ADAM10 和 ADAM17 等去整合素金属蛋白酶。这种缺乏选择性的特征导致了细胞因子（如 TNF-α）释放异常，被认为是其副作用的主要来源。


历史临床研究回顾

临床试验 适应症与设计 结果 (Endpoint)
Study-103 (III期) 晚期胰腺癌患者，Marimastat 单药 vs 吉西他滨。 OS 阴性： 生存率显著低于对照组，未能通过 FDA 审批。
Study-106 (III期) 晚期胃癌患者的一线化疗后维持治疗。 PFS/OS 阴性： 相比安慰剂未见显著获益。
毒性报告 多项试验中剂量相关的安全性评估。 MSS 阳性： 超过 30% 患者出现严重的肌肉骨骼疼痛。

后 Marimastat 时代的治疗策略

Marimastat 的教训彻底改变了蛋白酶靶点的研发思路。
1. 时机至上： 临床试验显示 MMPs 在肿瘤晚期可能已完成其“历史使命”，目前的重点是将其应用于新辅助治疗或极早期的辅助治疗。
2. 区分“敌我”： 研发不再针对所有 MMPs，而是保护具有抗癌潜力的 MMP-8 和 MMP-12，仅针对MMP14或MMP9。
3. 非螯合抑制： 避免使用羟肟酸类这种极易导致脱靶毒性的 ZBG 基团，转而开发结合酶外位点（Exosite）的特异性抗体或双环肽。

关键相关概念

  • 1. 肌肉骨骼综合征 (MSS)： 由于抑制了间质胶原代谢及 ADAM 家族导致的关节僵硬和疼痛，是 Marimastat 失败的主要毒理原因。
  • 2. 羟肟酸类 (Hydroxamates)： 第一代 MMPI 的化学核心，因其与多金属离子的广泛结合性而被视为“不洁”分子。
  • 3. Batimastat (BB-94)： Marimastat 的前体药物，需腹腔注射，因给药不便且溶解度低而被 Marimastat 取代。
  • 4. 肿瘤微环境双重性： 某些 MMPs 降解 ECM 释放抑癌片段（如 Angiostatin），广谱抑制剂会无意中加速肿瘤生长。
  • 5. BT1718： 2026 年针对 MMP14 的新型双环肽偶联药物，代表了从广谱 MMPI 失败中浴火重生的“精准”方向。
       学术参考文献与权威点评

[1] Bramhall SR, et al. (2001). Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001;19(15):3447-55.
[学术点评]：该项 III 期研究证明了维持治疗中广谱抑制 MMPs 的无效性，是 MMPI 研发史上的分水岭。

[2] Coussens LM, et al. (2002/2026 Updated). Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. Science. 2002.
[学术点评]：系统总结了包括 Marimastat 在内的药物失败的原因，提出了靶点选择和临床试验时机的关键反思。 

           Marimastat · 知识图谱导航
直接靶点 MMP-1 • MMP-2 • MMP-7 • MMP-9 • MMP-14
后续研发 BT1718 • MMP14-ADC • 选择性单抗
毒性病理 MSS • ADAM抑制 • 促癌MMPs保护缺失
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=Marimastat&oldid=312659”