“DLL3”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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<div style="border-bottom: 2px solid #0056b3; padding-bottom: 15px; margin-bottom: 25px;">
 
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<span style="font-size: 2.2em; font-weight: bold; color: #2c3e50;">DLL3 (Delta-like ligand 3)</span>
 
  
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'''DLL3'''（Delta-like ligand 3）是 [[Notch信号通路]] 中的一种抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员通常激活 Notch 信号不同，DLL3 主要定位在高尔基体，通过'''顺式抑制'''（cis-inhibition）机制阻断 Notch 受体向细胞膜的转运，从而抑制 Notch 信号传导。
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>DLL3</strong>（全称 <strong>Delta-like ligand 3</strong>）是 Notch 信号通路中一种非典型的抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员（如 DLL1, DLL4）激活 Notch 信号不同，DLL3 具有独特的<strong>[[顺式抑制]]</strong> (Cis-inhibition) 功能：它主要截留在高尔基体，阻止 Notch 受体转运至细胞表面，从而阻断 Notch 信号传导并促进神经内分泌分化。在正常成体组织中 DLL3 几乎不表达，但在约 85% 的<strong>[[小细胞肺癌]]</strong> (SCLC) 及其他高级别<strong>[[神经内分泌肿瘤]]</strong> (NETs) 中呈异常高表达。这一“肿瘤特异性”使其成为继 PD-L1 之后，肺癌免疫治疗领域最受瞩目的<strong>[[治疗靶点]]</strong>，催生了包括 Tarlatamab (BiTE) 在内的多种突破性疗法。
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        </p>
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    </div>
  
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在正常成体组织中，DLL3 表达极低，但在'''[[小细胞肺癌]] (SCLC)''' 及其他高级别神经内分泌肿瘤中呈异常高表达。这种高度的肿瘤特异性表达使其成为目前最有前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DLL3</div>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: DLL3 (点击展开)</div>
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        </div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    [[Image:DLL3_cis_inhibition.png|100px|DLL3顺式抑制机制示意图]]
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Notch通路抑制剂 / SCLC靶点</div>
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            </div>
  
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{| class="wikitable" style="float:right; width:320px; margin-left:20px; margin-bottom:20px; border:1px solid #ddd; background:#fff; font-size:0.9em; box-shadow: 0 2px 5px rgba(0,0,0,0.05);"
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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! colspan="2" style="background: linear-gradient(to bottom, #007bff, #ffffff); color: #000; padding: 10px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #ddd;" | DLL3 分子概览
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                <tr>
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|-
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
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| colspan="2" style="text-align:center; padding: 15px;" |
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">DLL3</td>
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<div style="background:#f0f0f0; border-radius:4px; width:150px; height:150px; margin:0 auto; line-height:150px; color:#999;">DLL3 Structure</div>
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                </tr>
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|-
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                <tr>
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! style="background-color: #f8f9fa; width: 35%; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | 全称
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用名称</th>
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| style="padding:8px 10px;" | Delta-like canonical Notch ligand 3
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Delta3, SCDO1</td>
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|-
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                </tr>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | 基因座
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                <tr>
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| style="padding:8px 10px;" | 19q13.2
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
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|-
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">19q13.2</td>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | 分子量
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                </tr>
−
| style="padding:8px 10px;" | 约 65 kDa (糖基化后)
+
                <tr>
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|-
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
−
! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | 蛋白类型
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">10683</td>
−
| style="padding:8px 10px;" | 跨膜蛋白 (I型)
+
                </tr>
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|-
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                <tr>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | Entrez ID
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
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| style="padding:8px 10px;" | [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10683 10683]
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9NYJ7</td>
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|-
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                </tr>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | HGNC ID
+
                <tr>
−
| style="padding:8px 10px;" | [https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:2909 2909]
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
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|-
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">I型跨膜蛋白 (Notch配体)</td>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | UniProt
+
                </tr>
−
| style="padding:8px 10px;" | [https://www.uniprot.org/uniprot/Q9NYJ7 Q9NYJ7]
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                <tr>
−
|-
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
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! style="background-color: #f8f9fa; color: #666; text-align:left; padding:8px 10px;" | 相关疾病
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_016941</td>
−
| style="padding:8px 10px;" | [[SCLC]], [[脊椎肋骨发育不全]] (SCDO1)
+
                </tr>
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|}
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>618 aa</strong></td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~65 kDa (糖基化后)</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">组织特异性</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">正常组织极低 / SCLC极高</td>
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                </tr>
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            </table>
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        </div>
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    </div>
  
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<div style="border-left: 5px solid #0056b3; padding: 15px; background: #fff; margin-bottom: 20px; box-shadow: 0 1px 3px rgba(0,0,0,0.05);">
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Notch 通路的“刹车闸”</h2>
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== 生物学功能与机制 ==
+
   
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* '''Notch 信号通路的顺式抑制'''：
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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经典的 Notch 配体（如 DLL1, DLL4）位于邻近细胞表面，通过反式激活（trans-activation）触发受体细胞的信号。相反，DLL3 主要定位于细胞内的高尔基体和细胞质囊泡中。它与未成熟的 Notch1 受体结合，阻止其被运送到细胞表面，并引导其进入溶酶体降解。这一过程被称为“顺式抑制”，导致细胞丧失 Notch 信号活性，进而促进神经内分泌分化。
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        DLL3 的功能与经典的 Notch 配体截然相反。它不激活邻近细胞的信号，而是通过细胞自主性机制沉默 Notch 通路，这对于维持神经内分泌细胞的特性至关重要。
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    </p>
  
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* '''胚胎发育'''：
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
DLL3 在体节发生（Somitogenesis）过程中起关键作用，调节体节的时钟基因振荡。''DLL3'' 基因的胚系突变会导致脊椎肋骨发育不全 1 型（Spondylocostal Dysostosis Type 1），表现为椎骨和肋骨的严重畸形。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>顺式抑制 (Cis-inhibition)：</strong>
−
</div>
+
            <br>DLL3 主要定位于高尔基体和细胞质囊泡中。它在细胞内直接结合未成熟的 Notch1 受体，阻止其进行 S1 剪切和向细胞膜转运。被截获的 Notch 受体随后被送往溶酶体降解。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经内分泌分化驱动：</strong>
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            <br>Notch 信号通常抑制神经分化。DLL3 通过阻断 Notch 信号，解除了对下游转录因子 <strong>[[ASCL1]]</strong> 的抑制，从而驱动细胞向神经内分泌表型转化。这是 SCLC 发生发展的核心机制之一。</li>
 +
    </ul>
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    [[Image:DLL3_Notch_Pathway_Mechanism.png|100px|DLL3阻断Notch受体转运]]
  
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<div style="border-left: 5px solid #0056b3; padding: 15px; background: #fff; margin-bottom: 20px; box-shadow: 0 1px 3px rgba(0,0,0,0.05);">
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：理想的肿瘤抗原</h2>
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== 临床意义与病理特征 ==
+
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em; margin-top: 10px;"
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">肿瘤特异性表达 (Tumor Specificity)</h3>
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! style="background-color: #e9ecef; border: 1px solid #ddd; padding: 8px; text-align: left;" | 特征指标
+
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
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! style="background-color: #e9ecef; border: 1px solid #ddd; padding: 8px; text-align: left;" | 临床描述 / 数据
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            DLL3 是目前发现的区分“肿瘤”与“正常组织”差异最大的靶点之一。
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|-
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            <br><strong>核心价值：</strong> 这种高表达（肿瘤）与微量表达（正常组织）的巨大反差（Therapeutic Index），为开发高细胞毒性的抗体偶联药物 (ADC) 和 T 细胞衔接器 (BiTE/CAR-T) 提供了极佳的安全窗口。
−
| '''肿瘤表达率'''
+
        </p>
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| 约 '''85%''' 的小细胞肺癌 (SCLC) 患者呈 DLL3 阳性表达；在高级别神经内分泌癌 (LCNEC) 中亦高表达。
+
    </div>
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|-
 
−
| '''正常组织表达'''
 
−
| 正常成体组织中几乎不表达（仅在垂体、睾丸等免疫豁免部位有微量表达），具有极高的肿瘤特异性。
 
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|-
 
−
| '''预后关联'''
 
−
| 在 SCLC 中，DLL3 的高表达通常与副肿瘤神经综合征无关，但其作为预后因子的作用仍在研究中；目前主要作为伴随诊断标志物。
 
−
|}
 
−
</div>
 
  
−
<div style="border-left: 5px solid #0056b3; padding: 15px; background: #fff; margin-bottom: 20px; box-shadow: 0 1px 3px rgba(0,0,0,0.05);">
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
−
== 靶向治疗策略 ==
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
−
鉴于 DLL3 在肿瘤表面的特异性高表达，多种针对 DLL3 的免疫疗法正在临床开发中。
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">组织/疾病类型</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">表达特征</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[小细胞肺癌]] (SCLC)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~85% 阳性率</strong><br>细胞表面高密度表达</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要治疗靶点。其表达水平由 ASCL1 直接调控，与 ASCL1-High 亚型高度重合。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[LCNEC]] (肺大细胞神经内分泌癌)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高表达</td>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">潜在的适应症扩展方向，特别是对于具有类 SCLC 分子特征的 LCNEC。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
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                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">正常成体组织</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极低 / 阴性</strong></td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">仅在垂体、睾丸等免疫豁免区有微量表达。这意味着全身给药的靶向毒性（On-target toxicity）风险较低。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[脊椎肋骨发育不全]]</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系突变 (Loss of Function)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">遗传病学意义。DLL3 在胚胎期对体节形成（Somitogenesis）至关重要，突变导致严重的脊柱畸形。</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
* '''双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)''':
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：SCLC 的破局者</h2>
−
: ''Tarlatamab (AMG 757)''：连接 T 细胞的 CD3 和肿瘤细胞的 DLL3。临床试验（DeLLphi-301）显示其在复发/难治性 SCLC 患者中具有持久的抗肿瘤活性和延长的总生存期（OS），已获 FDA 优先审评资格。<ref name="Ahn2023">Ahn, M.J., et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. ''The New England Journal of Medicine'', 389, 2063-2075. (DeLLphi-301 Study)</ref>
+
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        针对 DLL3 的药物开发经历了早期 ADC 的挫折后，目前在双特异性抗体领域取得了实质性突破。
 +
    </p>
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BiTE (双特异性T细胞接合器)：</strong>
 +
            <br><strong>[[Tarlatamab]]</strong> (AMG 757) 是一类半衰期延长的 BiTE 分子，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞的 CD3。DeLLphi-301 研究显示，其在复发难治性 SCLC 中实现了前所未有的缓解率和总生存期 (OS) 获益，已获 FDA 优先审评。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADC (抗体偶联药物)：</strong>
 +
            <br>第一代药物 <strong>Rova-T</strong> 因毒性大、疗效不足而在 III 期临床折戟。目前，采用新型连接子和拓扑异构酶抑制剂载药的新一代 DLL3 ADC (如 IBI343 等) 正在重塑这一赛道。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 疗法：</strong>
 +
            <br>针对 DLL3 的 CAR-T 细胞疗法正在探索中，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用，为末线患者提供治愈可能。</li>
 +
    </ul>
  
−
* '''抗体偶联药物 (ADC)''':
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
: ''Rovalpituzumab tesirine (Rova-T)''：首个进入临床的 DLL3 ADC，但在 III 期试验（TAHOE, MERU）中因毒性较大且未显著改善 OS 而终止开发。新一代 ADC 正在利用更稳定的连接子和新型载药进行改良。<ref name="Saunders2015">Saunders, L.R., et al. (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. ''Science Translational Medicine'', 7(302), 302ra136.</ref>
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [1] <strong>Saunders LR, et al. (2015).</strong> <em>A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>. 2015;7(302):302ra136.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：靶点确立之作。该研究首次系统性地鉴定了 DLL3 在 SCLC 肿瘤干细胞中的特异性表达，并验证了靶向 DLL3 消除肿瘤的可行性，开启了 DLL3 药物研发热潮。</span>
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* '''CAR-T 细胞疗法''':
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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: 针对 DLL3 的 CAR-T 疗法正在早期临床试验中探索，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用。
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            [2] <strong>Ahn MJ, et al. (2023).</strong> <em>Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2023;389:2063-2075.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。DeLLphi-301 II 期临床结果发表，证实了 Tarlatamab 在后线 SCLC 治疗中的有效性与安全性，确立了其作为 SCLC 领域首个 BiTE 疗法的地位。</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>Ladi E, et al. (2005).</strong> <em>The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands.</em> <strong>[[Journal of Cell Biology]]</strong>. 2005;170(6):983-992.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。详细阐述了 DLL3 独特的“顺式抑制”分子机制，解释了其为何主要存在于高尔基体及胞内囊泡中。</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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== 关键相关概念 ==
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            [4] <strong>Bulman MP, et al. (2000).</strong> <em>Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause a consistently severe vertebral malformation in spondylocostal dysostosis.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. 2000;24(4):438-441.<br>
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<div style="display: flex; flex-wrap: wrap; gap: 10px;">
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：遗传学基础。发现了 DLL3 基因突变是导致人类体节发育异常疾病（脊椎肋骨发育不全）的根本原因。</span>
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[[Notch 信号通路]] • [[小细胞肺癌]] (SCLC) • [[神经内分泌肿瘤]] (NETs) • [[Tarlatamab]] • [[双特异性抗体]] (BiTE) • [[顺式抑制]]
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== 参考文献 ==
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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<references>
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        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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<ref name="Saunders2015">Saunders, L.R., et al. (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. ''Science Translational Medicine'', 7(302), 302ra136.</ref>
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            DLL3 (Delta-like ligand 3) · 知识图谱
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<ref name="Ahn2023">Ahn, M.J., et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. ''The New England Journal of Medicine'', 389, 2063-2075. (DeLLphi-301 Study)</ref>
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        </div>
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<ref name="Ladi2005">Ladi, E., et al. (2005). The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands. ''Journal of Cell Biology'', 170(6), 983-992.</ref>
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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<ref name="Bulman2000">Bulman, M.P., et al. (2000). Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause a consistently severe vertebral malformation in spondylocostal dysostosis. ''Nature Genetics'', 24(4), 438-441.</ref>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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</references>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关分子</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Notch1]] • [[ASCL1]] (上游转录因子) • [[DLL1]]/[[DLL4]] (家族成员)</td>
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            </tr>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[小细胞肺癌]] (SCLC) • [[大细胞神经内分泌癌]] (LCNEC) • [[脊椎肋骨发育不全]]</td>
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            </tr>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[顺式抑制]] (Cis-inhibition) • [[高尔基体滞留]] • [[神经内分泌分化]]</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床药物</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Tarlatamab]] (BiTE) • [[Rovalpituzumab tesirine]] (Rova-T) • [[CAR-T]]</td>
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'''知识图谱导航'''<br>
 
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[[DSL配体家族]] | 上游调控: [[ASCL1]] | 下游效应: [[HES/HEY]]抑制 | 临床指南: [[NCCN SCLC]]
 
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[[Category:基因]]
 
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[[Category:肿瘤靶点]]
 
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[[Category:小细胞肺癌]]
 

2026年1月3日 (六) 00:06的最新版本

DLL3（全称 Delta-like ligand 3）是 Notch 信号通路中一种非典型的抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员（如 DLL1, DLL4）激活 Notch 信号不同，DLL3 具有独特的顺式抑制 (Cis-inhibition) 功能：它主要截留在高尔基体，阻止 Notch 受体转运至细胞表面，从而阻断 Notch 信号传导并促进神经内分泌分化。在正常成体组织中 DLL3 几乎不表达，但在约 85% 的小细胞肺癌 (SCLC) 及其他高级别神经内分泌肿瘤 (NETs) 中呈异常高表达。这一“肿瘤特异性”使其成为继 PD-L1 之后，肺癌免疫治疗领域最受瞩目的治疗靶点，催生了包括 Tarlatamab (BiTE) 在内的多种突破性疗法。

DLL3
Gene: DLL3 (点击展开)
Notch通路抑制剂 / SCLC靶点
基因符号 DLL3
常用名称 Delta3, SCDO1
染色体位置 19q13.2
Entrez Gene 10683
UniProt ID Q9NYJ7
蛋白类型 I型跨膜蛋白 (Notch配体)
RefSeq (mRNA) NM_016941
氨基酸数 618 aa
分子量 ~65 kDa (糖基化后)
组织特异性 正常组织极低 / SCLC极高

分子机制：Notch 通路的“刹车闸”

DLL3 的功能与经典的 Notch 配体截然相反。它不激活邻近细胞的信号，而是通过细胞自主性机制沉默 Notch 通路，这对于维持神经内分泌细胞的特性至关重要。

  • 顺式抑制 (Cis-inhibition)：
    DLL3 主要定位于高尔基体和细胞质囊泡中。它在细胞内直接结合未成熟的 Notch1 受体，阻止其进行 S1 剪切和向细胞膜转运。被截获的 Notch 受体随后被送往溶酶体降解。
  • 神经内分泌分化驱动：
    Notch 信号通常抑制神经分化。DLL3 通过阻断 Notch 信号，解除了对下游转录因子 ASCL1 的抑制，从而驱动细胞向神经内分泌表型转化。这是 SCLC 发生发展的核心机制之一。
   DLL3阻断Notch受体转运

临床图谱：理想的肿瘤抗原

肿瘤特异性表达 (Tumor Specificity)

DLL3 是目前发现的区分“肿瘤”与“正常组织”差异最大的靶点之一。
核心价值： 这种高表达（肿瘤）与微量表达（正常组织）的巨大反差（Therapeutic Index），为开发高细胞毒性的抗体偶联药物 (ADC) 和 T 细胞衔接器 (BiTE/CAR-T) 提供了极佳的安全窗口。

组织/疾病类型 表达特征 临床意义
小细胞肺癌 (SCLC) ~85% 阳性率
细胞表面高密度表达		 主要治疗靶点。其表达水平由 ASCL1 直接调控，与 ASCL1-High 亚型高度重合。
LCNEC (肺大细胞神经内分泌癌) 高表达 潜在的适应症扩展方向，特别是对于具有类 SCLC 分子特征的 LCNEC。
正常成体组织 极低 / 阴性 仅在垂体、睾丸等免疫豁免区有微量表达。这意味着全身给药的靶向毒性（On-target toxicity）风险较低。
脊椎肋骨发育不全 胚系突变 (Loss of Function) 遗传病学意义。DLL3 在胚胎期对体节形成（Somitogenesis）至关重要，突变导致严重的脊柱畸形。

靶向治疗：SCLC 的破局者

针对 DLL3 的药物开发经历了早期 ADC 的挫折后，目前在双特异性抗体领域取得了实质性突破。

  • BiTE (双特异性T细胞接合器)：
    Tarlatamab (AMG 757) 是一类半衰期延长的 BiTE 分子，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞的 CD3。DeLLphi-301 研究显示，其在复发难治性 SCLC 中实现了前所未有的缓解率和总生存期 (OS) 获益，已获 FDA 优先审评。
  • ADC (抗体偶联药物)：
    第一代药物 Rova-T 因毒性大、疗效不足而在 III 期临床折戟。目前，采用新型连接子和拓扑异构酶抑制剂载药的新一代 DLL3 ADC (如 IBI343 等) 正在重塑这一赛道。
  • CAR-T 疗法：
    针对 DLL3 的 CAR-T 细胞疗法正在探索中，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用，为末线患者提供治愈可能。
       学术参考文献与权威点评

[1] Saunders LR, et al. (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Science Translational Medicine. 2015;7(302):302ra136.
[学术点评]：靶点确立之作。该研究首次系统性地鉴定了 DLL3 在 SCLC 肿瘤干细胞中的特异性表达，并验证了靶向 DLL3 消除肿瘤的可行性，开启了 DLL3 药物研发热潮。

[2] Ahn MJ, et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2023;389:2063-2075.
[学术点评]：临床里程碑。DeLLphi-301 II 期临床结果发表，证实了 Tarlatamab 在后线 SCLC 治疗中的有效性与安全性，确立了其作为 SCLC 领域首个 BiTE 疗法的地位。

[3] Ladi E, et al. (2005). The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands. Journal of Cell Biology. 2005;170(6):983-992.
[学术点评]：机制解析。详细阐述了 DLL3 独特的“顺式抑制”分子机制，解释了其为何主要存在于高尔基体及胞内囊泡中。

[4] Bulman MP, et al. (2000). Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause a consistently severe vertebral malformation in spondylocostal dysostosis. Nature Genetics. 2000;24(4):438-441.
[学术点评]：遗传学基础。发现了 DLL3 基因突变是导致人类体节发育异常疾病（脊椎肋骨发育不全）的根本原因。 

           DLL3 (Delta-like ligand 3) · 知识图谱
相关分子 Notch1 • ASCL1 (上游转录因子) • DLL1/DLL4 (家族成员)
关键疾病 小细胞肺癌 (SCLC) • 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) • 脊椎肋骨发育不全
生物机制 顺式抑制 (Cis-inhibition) • 高尔基体滞留 • 神经内分泌分化
临床药物 Tarlatamab (BiTE) • Rovalpituzumab tesirine (Rova-T) • CAR-T
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