TYK2

TYK2（Tyrosine Kinase 2），即酪氨酸激酶 2，是 JAK激酶家族（包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）中第一个被克隆的成员。它是一种胞质非受体酪氨酸激酶，作为 JAK-STAT 信号通路的核心组分，主要负责传导 I型干扰素（IFN-alpha/beta）、白介素-12（IL-12）和 白介素-23（IL-23）的信号。TYK2 在调节先天免疫与适应性免疫中发挥枢纽作用，其异常激活驱动了包括 银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）及炎症性肠病（IBD）在内的多种自身免疫性疾病。与传统的 JAK 抑制剂不同，针对 TYK2 假激酶结构域（JH2）的变构抑制剂在 2024-2025 年的临床应用中展现了极高的靶点选择性和安全性。

TYK2 · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   TYK2 蛋白结构

JAK-STAT 信号调节 / 自身免疫靶点

基因符号	TYK2
全称	Tyrosine Kinase 2
染色体位置	19p13.2
Entrez ID	7297
HGNC ID	12440
UniProt	P29597
分子量	~134 kDa
关键配体	I型干扰素, IL-12, IL-23
药物靶点	德可伐替尼 (Sotyktu)

分子机制：JH2 变构调节与细胞因子传递

TYK2 的激活与 JAK1 或 JAK2 协同工作，形成异源二聚体，是免疫细胞感应微环境变化的核心分子放大器。

• 启动：受体复合物磷酸化
  当 IL-23 或 I 型干扰素与其受体结合后，受体发生聚集。TYK2 结合在受体胞内段的特定基序上，与邻近的 JAK1/2 发生相互磷酸化。
  TYK2 磷酸化受体尾部的酪氨酸残基，从而招募下游转录因子 STAT 蛋白。
• 激活：STAT 易位
  TYK2 磷酸化 STAT3、STAT4 或 STAT1/2。磷酸化的 STAT 形成二聚体并由胞质转运至细胞核内。
  在核内，它们结合在目标基因（如炎症因子编码基因）的启动子区，启动 Th1 和 Th17细胞 的分化程序。
• 特殊调节：假激酶结构域 (JH2)
  TYK2 包含一个具有催化活性的 JH1 结构域和一个起调节作用的 假激酶结构域 (JH2)。
  JH2 结构域通过物理接触抑制 JH1 的催化活性。变构抑制剂正是通过结合 JH2，锁定这种抑制构象，从而实现对 TYK2 信号通路的高效、特异性阻断，而不干扰 JAK2/3 通路。

临床景观：从炎症风暴到慢性自身免疫

TYK2 的功能异常主要表现为“免疫失衡”：其过表达或持续激活是皮肤与粘膜慢性炎症的核心驱动力。

疾病类型	病理机制	临床特征/意义
银屑病 (Psoriasis)	IL-23/Th17 轴失控	TYK2 介导的 IL-23 信号诱导 Th17 细胞产生 IL-17，导致角质形成细胞过度增殖。TYK2 抑制剂可显著改善 PASI 评分。
系统性红斑狼疮 (SLE)	I 型干扰素信号亢进	TYK2 是 IFN-alpha 信号传导的关键激酶。临床发现 TYK2 的特定变异（如 P1104A）与狼疮发病风险降低相关，证明了其治疗潜力。
炎症性肠病 (IBD)	IL-12/IL-23 协同失调	在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，TYK2 参与肠道粘膜的免疫过度反应。2025 年多项三期临床研究正在验证其对粘膜愈合的促进作用。

治疗策略：变构抑制的范式转移

TYK2 抑制剂代表了 JAK 抑制剂领域的第三代进化，其核心在于利用假激酶结构域实现前所未有的选择性。

• 首款获批药物：
  德可伐替尼 (Deucravacitinib)： 2022年获 FDA 批准，2023年后在全球广泛应用。
  机制： 高选择性变构抑制剂。它结合在 TYK2 的 JH2 结构域，通过分子“锁扣”作用抑制 JH1 活性。
  优势： 与 JAK1/2/3 抑制剂相比，不会引起贫血、中性粒细胞减少或血脂异常等 JAK2/3 相关的副作用。
• 临床在研策略：
  Vantafusp： 正在探索针对中重度特应性皮炎（AD）的局部外用与口服方案。
  Brepocitinib： 一种双重 JAK1/TYK2 抑制剂，用于皮肌炎等更为复杂的全身性免疫风暴。
• 安全性关注 (2025 共识)：
  尽管 TYK2 变构抑制剂的选择性极佳，但临床仍需监测带状疱疹病毒再激活的风险。由于不干扰 JAK2，该类药物通常不需要像传统 JAK 抑制剂那样进行常规血液学监控。

关键关联概念

• JAK激酶家族： TYK2 的家族成员，功能各异且互相协作。
• 假激酶结构域 (JH2)： TYK2 精准抑制的关键分子开关。
• 德可伐替尼： 变构抑制 TYK2 的临床标杆药物。
• I型干扰素： 由 TYK2 介导的抗病毒与自身免疫核心细胞因子。
• STAT3： TYK2 信号通路下游最重要的转录执行分子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Firmbach-Kraft I, Byers M, et al. (1990). tyk2, prototype of a novel class of non-receptor tyrosine kinase genes. Oncogene.
[学术点评]：发现史。该研究首次克隆并鉴定了 TYK2 基因，开启了对 JAK 通路的研究序幕。

[2] Burke JR, Cheng L, et al. (2019). Autoimmune pathways are optimally sensitive to TYK2 inhibition. Science Translational Medicine.
[学术点评]：机制标杆。详细解析了变构抑制剂通过结合 JH2 结构域实现高度靶向选择性的分子逻辑，为德可伐替尼的开发提供了核心科学依据。

[3] Strober W, et al. (2022). Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：临床里程碑。POETYK PSO 研究证实了特异性 TYK2 抑制在银屑病中的优异疗效与安全性，使其成为此类疾病的口服治疗标准。

[4] Mueller AL, et al. (2024). The emerging role of TYK2 inhibition in systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease. Nature Reviews Rheumatology.
[学术点评]：前沿综述。总结了截至 2024 年底 TYK2 抑制剂在超越银屑病的其他自身免疫病领域的前沿进展与挑战。

TYK2 · 知识图谱关联

           JAK激酶家族 • 假激酶结构域 • STAT3 • 德可伐替尼 • 银屑病 • I型干扰素 • Th17细胞 • 变构抑制剂