“IDH1/2”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>IDH1/2</strong>（异柠檬酸脱氢酶 1 和 2）是人体内催化异柠檬酸氧化脱羧生成 $\alpha\text{-}$酮戊二酸（$\alpha\text{-KG}$）的核心代谢酶。IDH1 位于细胞质和过氧化物酶体，IDH2 位于线粒体。在<strong>[[AML]]</strong>、胶质瘤及胆管癌中，IDH1/2 发生的常染色体显性突变（如 IDH1 R132, IDH2 R140/R172）具有独特的新功能：将 $\alpha\text{-KG}$ 还原为癌代谢物 <strong>$2\text{-}$羟基戊二酸（$2\text{-HG}$）</strong>。$2\text{-HG}$ 的蓄积会导致全局性 DNA 超甲基化和分化阻滞。2025 年的精准治疗指南已将 IDH 抑制剂（如艾伏尼布、伏罗尼布）确立为多类 IDH 突变肿瘤的标准一线或挽救疗法。
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             <strong>IDH1/2</strong>（异柠檬酸脱氢酶 1 和 2）是人体内催化异柠檬酸氧化脱羧生成 <strong>α-酮戊二酸（α-KG）</strong> 的关键代谢酶。IDH1 主要分布于细胞质，IDH2 分布于线粒体。在<strong>[[AML]]</strong>、低级别胶质瘤及胆管癌中，IDH1/2 常发生热点突变（如 IDH1 R132, IDH2 R140/R172）。突变蛋白获得“新功能”，将 α-KG 还原为癌代谢物 <strong>2-羟基戊二酸（2-HG）</strong>。2-HG 的病理性蓄积会导致 DNA 全局超甲基化及细胞分化阻滞。2025 年的精准医疗已将 IDH 抑制剂确立为携带该类突变患者的标准一线或二线疗法。
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IDH1/2 · 基因档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IDH1/2 · 档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Metabolic & Oncogenic Profile (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Metabolic Oncogene Profile (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
−
                     [[文件:IDH_Mutation_Metabolism.png|120px|IDH 突变代谢路径示意]]
+
                     [[文件:IDH_Mutation_Path_2HG.png|120px|IDH 突变催化路径]]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">癌代谢/表观遗传驱动因子</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">癌代谢核心驱动因子</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
第26行： 第26行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">Entrez ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">Entrez ID</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3417 (IDH1) / 3418 (IDH2)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3417 (1) / 3418 (2)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键代谢产物</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5382 (IDH1) / 5383 (IDH2)</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">2-HG (癌代谢物)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第37行： 第37行：
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">癌代谢物</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;">$2\text{-HG}$</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2q33.3 / 15q26.1</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型突变位点</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2q33.3 / 15q26.1</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">R132, R140, R172</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关联抑制剂</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~46 kDa / ~50 kDa</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">艾伏尼布, 伏罗尼布</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心靶向药</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量 (单体)</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">Ivosidenib, Vorasidenib</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~46 kDa / ~50 kDa</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第56行： 第56行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从代谢紊乱到表观遗传封锁</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：代谢产物对表观遗传的“封锁”</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         IDH1/2 突变并非简单的功能丧失，而是一种“新功能获得型”（Gain-of-function）变异，其致癌级联如下：
+
         IDH1/2 突变产生的 <strong>2-HG</strong> 是目前已知的最强效致癌内源性代谢物之一：
 
     </p>
 
     </p>
−
   
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>癌代谢物 $2\text{-HG}$ 的产生：</strong> 突变型 IDH 酶失去了将异柠檬酸转化为 $\alpha\text{-KG}$ 的能力，转而消耗 NADPH 并将 $\alpha\text{-KG}$ 还原为 <strong>$D\text{-}2\text{-}$羟基戊二酸（$2\text{-HG}$）</strong>。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2-HG 的蓄积：</strong> 突变位点改变了酶的底物特异性。正常酶生成 α-KG，而突变酶消耗 NADPH 持续生产 D-2-羟基戊二酸。在肿瘤细胞内，2-HG 浓度可上百倍增加。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>竞争性抑制：</strong> 由于 $2\text{-HG}$ 与 $\alpha\text{-KG}$ 结构极度相似，它会竞争性抑制超过 60 种依赖 $\alpha\text{-KG}$ 的双加氧酶。其中最关键的包括 DNA 去甲基化酶 <strong>[[TET2]]</strong> 和组蛋白去甲基化酶（JmjC 家族）。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对 TET2 的竞争抑制：</strong> 由于 2-HG 结构与 α-KG 极度相似，它会竞争性结合 <strong>[[TET2]]</strong> 双加氧酶的活性位点。这直接导致 <strong>[[5-hmC]]</strong> 减少，诱导全基因组 DNA 超甲基化。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>超甲基化景观：</strong> 这种抑制导致基因组出现广泛的 CpG 岛超甲基化（CIMP 表型），直接关闭了控制造血分化或神经元发育的关键抑癌基因，将细胞锁定在未成熟的原始状态。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>组蛋白修饰紊乱：</strong> 2-HG 同样抑制组蛋白去甲基化酶（如 JmjC 家族），导致染色质结构紧缩，阻断了控制造血和神经分化基因的转录。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢脆弱性：</strong> $2\text{-HG}$ 的积累还会干扰细胞对氧化应激的响应，并改变线粒体呼吸链的平衡，为针对性药物开发提供了合成致死靶点。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化阻滞：</strong> 细胞无法接受成熟信号，维持在原始前体状态，并在侧路癌基因（如 FLT3）的协同下发生恶性扩张。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：IDH 突变的泛癌种分布</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：泛癌种突变频率与诊疗意义</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">肿瘤类型</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">恶性肿瘤亚型</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率 (1/2)</th>
 
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率 (1/2)</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年临床应用重点</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年临床应用</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">低级别胶质瘤 (LGG)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">低级别胶质瘤 (LGG)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">70% - 90% (IDH1/2)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">>70% (IDH1 R132H)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">诊断金标准。伏罗尼布 (Vorasidenib) 成为延缓进展的标配疗法。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">诊断金标准。伏罗尼布显著推迟放化疗起始时间。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">20% (IDH1 ~8%, IDH2 ~12%)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 20% (IDH1:8%, IDH2:12%)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">艾伏尼布/恩那尼布联合 <strong>[[阿扎胞苷]]</strong> 显著提升 CR 率及生存期。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">艾伏尼布/恩那尼布联合 <strong>[[阿扎胞苷]]</strong> 为高龄患者首选。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝内胆管癌 (iCCA)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝内胆管癌 (iCCA)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">10% - 20% (IDH1)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">15% - 20% (IDH1)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为晚期患者的重要靶点，艾伏尼布已获批作为标准二线干预。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为二线标准治疗，艾伏尼布展现持久缓解力。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">软骨肉瘤</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">软骨肉瘤</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">50% - 60%</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">50% - 60%</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">目前正开展针对该亚型 IDH 抑制剂的多中心临床试验。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">目前 IDH 抑制剂在该领域的探索已进入三期临床。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：诱导分化与代谢纠正</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：代谢纠正与分化诱导</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准抑制剂应用：</strong> <strong>艾伏尼布 (Ivosidenib)</strong> 针对 IDH1，<strong>恩那尼布 (Enasidenib)</strong> 针对 IDH2。通过阻断 $2\text{-HG}$ 的生成，使细胞恢复对正常分化信号的响应。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对性抑制：</strong> <strong>艾伏尼布 (Ivosidenib)</strong> 是首个针对 IDH1 突变的强效抑制剂；<strong>恩那尼布 (Enasidenib)</strong> 针对 IDH2 突变。两者均通过阻断 2-HG 生产来“解封”表观遗传基因激活。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶点跨领域：</strong> <strong>伏罗尼布 (Vorasidenib)</strong> 作为 2024-2025 年的突破性新药，可同时抑制 IDH1 和 IDH2 突变体并能穿透血脑屏障，已确立其在胶质瘤中的基石地位。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伏罗尼布 (Vorasidenib) 革命：</strong> 2024-2025 年在胶质瘤领域获批。作为双靶点且高入脑率的抑制剂，它极大地改善了神经肿瘤患者的生存质量。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征预警：</strong> IDH 抑制剂在 AML 中可诱导大量原始细胞突然成熟。需警惕发生分化综合征（表现为呼吸困难、肺浸润），应及时应用大剂量类固醇干预。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征管理：</strong> 治疗 AML 时，抑制剂会诱导大量原始细胞突然成熟。若出现呼吸困难或肺润湿，需立即停药并使用大剂量地塞米松。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药逻辑：</strong> 与 <strong>[[地西他滨]]</strong> 或 <strong>[[阿扎胞苷]]</strong> 联用，利用 HMA 进一步松动因 IDH 突变导致的“表观遗传锁”。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>液体活检监测：</strong> 定量检测血浆或脑脊液中的 <strong>2-HG</strong> 浓度，已成为评估药物疗效和早期预测疾病复发的灵敏工具。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>$2\text{-HG}$ (2-羟基戊二酸)：</strong> 评估药效和疾病监测的液体活检标志物。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2-HG (2-羟基戊二酸)：</strong> IDH1/2 突变定义下的核心致癌代谢物。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TET2]]：</strong> 受 $2\text{-HG}$ 直接抑制的 DNA 去甲基化酶，两者突变常呈互斥关系。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TET2]]：</strong> 2-HG 主要攻击的表观遗传调控靶标。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[5-hmC]]：</strong> IDH 抑制剂治疗后水平回升的表观遗传健康指标。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[5-hmC]]：</strong> 反映 IDH 抑制剂治疗后基因组功能恢复的生物标志。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征：</strong> IDH 靶向治疗中特有的高风险临床事件。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征：</strong> IDH 抑制剂治疗白血病时特有的临床并发症。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">权威参考文献与学术点评</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
          
 
          
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         <div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;">
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             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. <em>Science</em>.</p>
 
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. <em>Science</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 肿瘤代谢研究的里程碑。该项研究首次通过全外显子测序发现了 IDH1 突变在胶质瘤中的广泛存在，开启了从代谢角度理解癌症发生的全新领域。
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 肿瘤代谢领域的基石文献。该项研究首次揭示了 IDH 突变在神经系统肿瘤中的高频分布，彻底改变了胶质瘤的病理分型逻辑。
 
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             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. <em>New England Journal of Medicine</em>.</p>
 
             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. <em>New England Journal of Medicine</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 临床精准治疗的奠基之作。该三期临床试验（AGILE）确立了艾伏尼布联合阿扎胞苷在 IDH 突变 AML 中的治疗范式，显著提高了患者的生存率。
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 确立了 IDH 抑制剂作为血液肿瘤精准治疗工具的临床地位。研究证明了针对代谢靶点的单药干预可以诱导深度血液学缓解。
 
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             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. <em>New England Journal of Medicine</em>.</p>
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             <p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. <em>NEJM</em>.</p>
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
 
             <p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;">
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 2024-2025 年神经肿瘤学的最大突破。证实了双靶点、入脑型 IDH 抑制剂能极大地推迟低级别胶质瘤患者接受化疗和放疗的时间。
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                 <strong>【学术点评】：</strong> 最新的突破性证据。该三期临床试验结果直接促成了 2024-2025 年胶质瘤治疗指南的重写，标志着胶质瘤进入靶向治疗时代。
 
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IDH1/2 · 知识图谱关联</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IDH1/2 · 知识图谱导航</div>
 
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             [[癌代谢物]] • [[2-HG]] • [[TET2]] • [[艾伏尼布]] • [[伏罗尼布]] • [[胶质瘤]] • [[AML]] • [[表观遗传重塑]]
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             [[癌代谢物]] • [[2-HG]] • [[TET2]] • [[艾伏尼布]] • [[伏罗尼布]] • [[AML]] • [[胶质瘤]] • [[5-hmC]] • [[α-KG]]
 
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2025年12月30日 (二) 16:18的最新版本

IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶 1 和 2）是人体内催化异柠檬酸氧化脱羧生成 α-酮戊二酸（α-KG） 的关键代谢酶。IDH1 主要分布于细胞质，IDH2 分布于线粒体。在AML、低级别胶质瘤及胆管癌中，IDH1/2 常发生热点突变（如 IDH1 R132, IDH2 R140/R172）。突变蛋白获得“新功能”，将 α-KG 还原为癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG 的病理性蓄积会导致 DNA 全局超甲基化及细胞分化阻滞。2025 年的精准医疗已将 IDH 抑制剂确立为携带该类突变患者的标准一线或二线疗法。

IDH1/2 · 档案
Metabolic Oncogene Profile (点击展开)
癌代谢核心驱动因子
Entrez ID 3417 (1) / 3418 (2)
关键代谢产物 2-HG (癌代谢物)
UniProt O75874 / P48735
染色体位置 2q33.3 / 15q26.1
典型突变位点 R132, R140, R172
关联抑制剂 艾伏尼布, 伏罗尼布
分子量 (单体) ~46 kDa / ~50 kDa

分子机制：代谢产物对表观遗传的“封锁”

IDH1/2 突变产生的 2-HG 是目前已知的最强效致癌内源性代谢物之一：

  • 2-HG 的蓄积： 突变位点改变了酶的底物特异性。正常酶生成 α-KG，而突变酶消耗 NADPH 持续生产 D-2-羟基戊二酸。在肿瘤细胞内，2-HG 浓度可上百倍增加。
  • 对 TET2 的竞争抑制： 由于 2-HG 结构与 α-KG 极度相似，它会竞争性结合 TET2 双加氧酶的活性位点。这直接导致 5-hmC 减少，诱导全基因组 DNA 超甲基化。
  • 组蛋白修饰紊乱： 2-HG 同样抑制组蛋白去甲基化酶（如 JmjC 家族），导致染色质结构紧缩，阻断了控制造血和神经分化基因的转录。
  • 分化阻滞： 细胞无法接受成熟信号，维持在原始前体状态，并在侧路癌基因（如 FLT3）的协同下发生恶性扩张。

临床景观：泛癌种突变频率与诊疗意义

恶性肿瘤亚型 突变频率 (1/2) 2025 年临床应用
低级别胶质瘤 (LGG) >70% (IDH1 R132H) 诊断金标准。伏罗尼布显著推迟放化疗起始时间。
急性髓系白血病 (AML) 约 20% (IDH1:8%, IDH2:12%) 艾伏尼布/恩那尼布联合 阿扎胞苷 为高龄患者首选。
肝内胆管癌 (iCCA) 15% - 20% (IDH1) 作为二线标准治疗，艾伏尼布展现持久缓解力。
软骨肉瘤 50% - 60% 目前 IDH 抑制剂在该领域的探索已进入三期临床。

治疗策略：代谢纠正与分化诱导

  • 针对性抑制： 艾伏尼布 (Ivosidenib) 是首个针对 IDH1 突变的强效抑制剂；恩那尼布 (Enasidenib) 针对 IDH2 突变。两者均通过阻断 2-HG 生产来“解封”表观遗传基因激活。
  • 伏罗尼布 (Vorasidenib) 革命： 2024-2025 年在胶质瘤领域获批。作为双靶点且高入脑率的抑制剂，它极大地改善了神经肿瘤患者的生存质量。
  • 分化综合征管理： 治疗 AML 时，抑制剂会诱导大量原始细胞突然成熟。若出现呼吸困难或肺润湿，需立即停药并使用大剂量地塞米松。
  • 液体活检监测： 定量检测血浆或脑脊液中的 2-HG 浓度，已成为评估药物疗效和早期预测疾病复发的灵敏工具。

关键关联概念

  • 2-HG (2-羟基戊二酸)： IDH1/2 突变定义下的核心致癌代谢物。
  • TET2： 2-HG 主要攻击的表观遗传调控靶标。
  • 5-hmC： 反映 IDH 抑制剂治疗后基因组功能恢复的生物标志。
  • 分化综合征： IDH 抑制剂治疗白血病时特有的临床并发症。
       学术参考文献与权威点评

[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science.

【学术点评】： 肿瘤代谢领域的基石文献。该项研究首次揭示了 IDH 突变在神经系统肿瘤中的高频分布，彻底改变了胶质瘤的病理分型逻辑。

[2] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. New England Journal of Medicine.

【学术点评】： 确立了 IDH 抑制剂作为血液肿瘤精准治疗工具的临床地位。研究证明了针对代谢靶点的单药干预可以诱导深度血液学缓解。

[3] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. NEJM.

【学术点评】： 最新的突破性证据。该三期临床试验结果直接促成了 2024-2025 年胶质瘤治疗指南的重写，标志着胶质瘤进入靶向治疗时代。

IDH1/2 · 知识图谱导航
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