TP53

TP53（Tumor Protein p53），编码著名的 p53 蛋白，被科学界公认为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。作为细胞内最为关键的 转录因子 和 抑癌基因，p53 位于细胞应激反应网络的中心枢纽。它能敏锐感知 DNA损伤、缺氧、癌基因激活 等危险信号，通过调控数百个下游基因的表达，决策细胞是进行“停工修复”（细胞周期阻滞）还是“自我牺牲”（细胞凋亡）。TP53 是人类肿瘤中突变频率最高的基因（>50%），其突变不仅导致抑癌功能丧失（LOF），还常伴随恶性的“获得性功能”（Gain-of-Function），驱动肿瘤的侵袭与耐药。

TP53 (p53) · 基因档案

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                   p53 四聚体结合 DNA 示意图

同源四聚体转录因子

基因全名	Tumor Protein P53
基因符号	TP53
关键结构域	TAD (转录激活), DBD (DNA结合), OD (寡聚化)
染色体位置	17p13.1
生物分类	Homo sapiens (智人)
Entrez Gene	7157
HGNC ID	11998
OMIM	191170
UniProt	P04637
关联综合征	Li-Fraumeni综合征
分子量	53 kDa

信号网络：细胞命运的决策中枢

p53 的活性受到 E3 泛素连接酶 MDM2 的严格负反馈调控。在稳态下，MDM2 结合 p53 并诱导其 泛素化 降解，维持其低水平。当细胞遭遇危机时，p53 被上游激酶（如 ATM、ATR、CHK1/CHK2）磷酸化，导致 MDM2 无法结合，p53 迅速积累并四聚化入核，启动三大效应：

• 细胞周期阻滞 (Cell Cycle Arrest)： p53 转录激活 p21 (CDKN1A)，后者作为 CDK 抑制剂，阻止细胞从 G1 期进入 S 期，为 DNA 修复争取时间。
• 基因组修复 (DNA Repair)： p53 诱导 GADD45 和 p53R2 等基因表达，直接参与核苷酸切除修复和碱基切除修复。
• 细胞凋亡 (Apoptosis)： 若损伤严重不可逆，p53 启动“自杀程序”，激活促凋亡因子 PUMA、NOXA 和 BAX，诱导线粒体外膜透化。
• 细胞衰老 (Senescence)： 诱导 PAI-1 和 PML 等基因，使细胞永久退出细胞周期。

突变景观：显性负效应与获得性功能

与 RB1 或 PTEN 等抑癌基因通常发生截短或缺失不同，TP53 约 75% 的变异是 错义突变。这些突变主要集中在 DNA 结合结构域 (DBD)，并具有独特的致病机制：
1. 显性负效应 (Dominant-Negative)： 突变型 p53 能与野生型 p53 形成异源四聚体，并使整个复合物失活。
2. 获得性功能 (Gain-of-Function, GOF)： 突变 p53 蛋白（如 R175H, R273H）不仅丧失抑癌功能，还会聚集成淀粉样纤维，与 p63/p73 结合，反而促进肿瘤转移和耐药。

临床分类	突变特征	临床意义
Li-Fraumeni 综合征 (LFS)	胚系突变 (Germline)	罕见遗传病。携带者一生患癌风险近 100%，常在年轻时多发软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤和肾上腺皮质癌。
体细胞热点突变	R175, G245, R248, R273, R282	在卵巢癌 (>95%)、肺鳞癌、结直肠癌中极为普遍。提示预后不良，且对标准放化疗敏感性降低。
MDM2 扩增	p53 野生型 (Wild-type)	常见于去分化脂肪肉瘤。p53 基因完整但蛋白被过度降解。这是 MDM2 抑制剂治疗的最佳窗口。

靶向治疗：从“不可成药”到临床突破

修复受损的 p53 曾被认为是抗癌药物研发的“圣杯”。目前的策略主要分为三类：复活突变体、稳定野生型和基因替代。

• 突变体结构复活剂： APR-246 (Eprenetapopt)。一种前体药物，转化为 MQ 后结合 p53 的半胱氨酸残基，重塑突变 p53 的折叠构象，使其恢复结合 DNA 的能力。在 TP53 突变型骨髓增生异常综合征 (MDS) 中显示出显著疗效。
• MDM2-p53 阻断剂： 如 Idasanutlin、Milademetan。针对 p53 野生型肿瘤（如肉瘤、AML），通过占据 MDM2 的 p53 结合口袋，防止 p53 被降解，从而激活 p53 通路。
• 基因治疗： 今又生 (Gendicine)。利用重组腺病毒载体（rAd-p53）将野生型 TP53 基因导入肿瘤细胞。它是全球首个获批的基因治疗药物（中国），主要用于头颈部鳞癌。
• 合成致死策略： 利用 TP53 突变细胞对 G2/M 期检查点的依赖，开发 WEE1 抑制剂（如 Adavosertib）或 CHK1 抑制剂，诱导有丝分裂灾难。

       学术参考文献与权威点评

[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：里程碑式综述，正式确立了 p53 作为基因组稳定性维护者的核心地位。

[2] Vogelstein B, Lane D, Levine AJ. (2000). Surfing the p53 network. Nature.
[学术点评]：全面解析了 p53 复杂的上下游调控网络及其在肿瘤生物学中的多重功能。

[3] Malkin D, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：首次发现 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的致病原因，连接了遗传学与临床肿瘤学。

[4] Muller PA, Vousden KH. (2013). p53 mutations in cancer. Nature Cell Biology.
[学术点评]：详细阐述了 p53 突变体的“获得性功能”（Gain-of-Function），解释了为何突变型 p53 比缺失型更具侵袭性。

[5] Bykov VJ, et al. (2018). Targeting the p53 pathway in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：深度总结了针对 p53 的药物开发历史与前沿，重点分析了 APR-246 和 MDM2 抑制剂的机制与临床数据。

[6] Zhang WW, et al. (2004). The First Approved Gene Therapy Product for Cancer Ad-p53 (Gendicine): 12 Years in the Clinic. Human Gene Therapy.
[学术点评]：回顾了全球首个 p53 基因治疗药物“今又生”的研发历程与长期临床数据。

TP53 · 知识图谱关联

           Li-Fraumeni综合征 • MDM2 • p21 • 细胞凋亡 • ATM • APR-246 • 今又生 • 合成致死 • 获得性功能 • 泛素化