“JAK-STAT3 信号通路”的版本间的差异
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JAK-STAT3 通路的激活是一场高度程序化的分子接力，其核心步骤如下： | JAK-STAT3 通路的激活是一场高度程序化的分子接力，其核心步骤如下： | ||
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<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span> | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span> | ||
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[1] <strong>Darnell JE, et al. (1994).</strong> <em>Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins.</em> <strong>Science</strong>. <br> | [1] <strong>Darnell JE, et al. (1994).</strong> <em>Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins.</em> <strong>Science</strong>. <br> | ||
2025年12月29日 (一) 11:09的版本
JAK-STAT3 信号通路（JAK-STAT3 Signaling Pathway）是 JAK-STAT 通路 中研究最广泛、临床意义最显著的分支。该通路主要响应 IL-6 家族、IL-10 家族细胞因子的刺激，通过激活 STAT3 转录因子，直接调控细胞增殖、存活、血管生成及免疫抑制。在临床肿瘤学中，JAK-STAT3 的持续激活是恶性肿瘤逃避凋亡、建立免疫抑制微环境（TME）以及引发严重 CRS（细胞因子释放综合征）的关键分子机理。
分子传导：从 gp130 到核易位
JAK-STAT3 通路的激活是一场高度程序化的分子接力，其核心步骤如下：
- 配体识别与受体组装： IL-6 与其受体 IL-6R 结合后，募集跨膜信号转导蛋白 gp130 形成六聚体复合物。
- JAK 交叉磷酸化： 结合在 gp130 胞内端的 JAK1/2 相互靠近并激活，随后磷酸化受体尾部的酪氨酸位点，为 STAT3 提供结合平台。
- STAT3 募集与修饰： 胞质中的 STAT3 通过其 SH2 结构域 识别磷酸化的受体位点，并在 Tyr705 位点被 JAK 磷酸化。
- 二聚化与易位： 磷酸化的 STAT3 从受体解离，形成同源二聚体，穿过核孔进入细胞核，结合特定的 DNA 启动子序列。
临床视角：炎症风暴与肿瘤生存
STAT3 的失控激活是现代医学面临的两大挑战——急性毒性与肿瘤耐药的交汇点：
| 病理领域 | STAT3 的具体作用 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CRS (细胞因子风暴) | 诱导血管内皮活化，驱动肝脏产生 CRP 及铁蛋白。 | 管理 CAR-T 治疗中危及生命的全身炎症。 |
| 肿瘤抗凋亡 | 上调 Bcl-2 和 Survivin，赋予癌细胞生存优势。 | 介导化疗及靶向治疗的多药耐药。 |
| 免疫抑制 (TME) | 诱导 M2 极化，抑制树突状细胞成熟。 | 构建免疫冷肿瘤，阻断 PD-1 抗体效力。 |
前沿干预：从 JAK 抑制到 STAT3 降解
针对该通路的精准抑制是当前临床转化的热点方向：
- JAK 抑制剂： 鲁索替尼（Ruxolitinib）等 Jakinibs 通过阻断激酶活性，在治疗骨髓纤维化及缓解重症 CRS 中表现卓越。
- STAT3 抑制剂： 开发针对 SH2 结构域的小分子拮抗剂，旨在直接阻断 STAT3 的二聚化与 DNA 结合。
- PROTAC 降解： 利用蛋白降解靶向联合技术，实现对细胞内持续活化的 STAT3 蛋白的彻底清除，克服传统抑制剂的代偿性激活风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Darnell JE, et al. (1994). Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science.
[学术点评]：通路发现的里程碑研究，确立了 STAT 蛋白作为受体激活后直接入核传递指令的简洁模型。
[2] Yu H, Jove R. (2004). The STATs of cancer — new molecular targets come of age. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统阐述了 STAT3 在多种实体瘤及血液肿瘤中的促癌活性，定义了其作为抗癌靶点的临床潜力。
[3] Levy DE, Darnell JE. (2002). Stats: transcriptional control and biological impact. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：详述了 STAT3 在胚胎发育、器官稳态及炎症反应中的广泛影响，揭示了该通路的生化多样性。