“TRUCKs”的版本间的差异

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|+ style="font-size: 1.35em; font-weight: bold; margin-bottom: 10px; color: #1a202c;" | TME (肿瘤微环境)
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|+ style="font-size: 1.35em; font-weight: bold; margin-bottom: 10px; color: #1a202c;" | TRUCKs (第四代 CAR-T)
 
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[Image: Inducible Cytokine-secreting CAR-T Cell with NFAT signaling circuit]
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<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 10px; font-weight: normal;">肿瘤微环境 (TME) 结构全景：细胞成分与非细胞基质的相互作用</div>
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<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 10px; font-weight: normal;">TRUCKs 基因电路：抗原识别驱动的载荷受控释放</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 全称
 
! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 全称
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;" | Tumor Microenvironment
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;" | T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
 
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 核心组分
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 核心概念
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 免疫细胞、成纤维细胞、ECM、血管
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 装甲型 CAR (Armored CAR)
 
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 代谢特征
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 典型载荷
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 缺氧、酸性、高乳酸、低糖
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| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | [[IL-12]], [[IL-18]], [[IL-7/CCL19]]
 
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; color: #64748b; font-weight: normal;" | 临床分型
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! style="text-align: left; padding: 6px 0; color: #64748b; font-weight: normal;" | 攻克目标
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| style="padding: 6px 0; text-align: right;" | 炎症型(热) / 免疫排斥型 / 免疫荒漠型(冷)
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| style="padding: 6px 0; text-align: right;" | [[实体瘤]]微环境抑制与抗原逃逸
 
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'''TME'''（肿瘤微环境，Tumor Microenvironment）是指肿瘤细胞存在并赖以生存的复杂局部内环境。它不仅包括肿瘤细胞本身，还涵盖了周围的免疫细胞（如 [[CTL]]、[[Th1]]、Treg、MDSCs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）、血管内皮细胞、胞外基质（ECM）以及各种细胞因子和代谢产物。TME 与肿瘤细胞之间存在活跃的信号交互，通过重塑物理屏障与生化反馈，在肿瘤的生长、演进、转移及免疫逃逸中发挥决定性作用。
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'''TRUCKs'''（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），即**第四代 CAR-T 细胞**，是通过合成生物学手段设计的“生物药厂”级免疫细胞。其核心是在第二代 CAR（含 4-1BB/CD28 域）基础上，通过遗传工程嵌入受控的转基因表达盒（Transgene cassette）。当 T 细胞通过 CAR 识别靶抗原时，活化信号驱动 [[NFAT]] 等转录因子，诱导细胞因子（如 [[IL-12]]、[[IL-18]]）在肿瘤局部原位释放。
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在精准免疫治疗中，TME 的状态决定了 [[CAR-T治疗]] 或 [[TIL疗法]] 的渗透深度与杀伤效能。通过 [[AI诊疗系统]] 对病理切片或单细胞转录组数据的深度分析，临床可以识别 TME 的免疫浸润模式，从而为[[联合用药决策]]提供关键的生物学依据。
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== 治疗逻辑与核心优势 ==
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TRUCKs 的设计初衷是解决实体瘤治疗中的三大核心挑战：
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* **重塑 [[TME|肿瘤微环境]]**：通过释放载荷，将抑制性的“冷肿瘤”转变为炎性的“热肿瘤”。
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* **旁路杀伤效应 (Bystander Effect)**：释放的因子可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，杀伤不表达 CAR 靶抗原的阴性克隆。
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* **抗耗竭能力**：通过分泌 [[IL-15]] 等因子自我维持，提升 T 细胞在缺氧/低糖环境下的持久性。
  
 
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #2563eb;">肿瘤分泌免疫抑制因子 (TGF-β/VEGF)</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #2563eb;">CAR 靶向识别实体瘤抗原</span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #d93025; font-weight: bold;">募集 Treg/MDSCs 并形成物理屏障</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #d93025; font-weight: bold;">局部触发转基因载荷分泌</span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
 
     <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">效应 T 细胞耗竭与治疗耐药</span>
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     <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">重塑 TME 并诱导全系统免疫响应</span>
 
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== 临床特征与技术评估 ==
 
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | TME 核心组分临床影响与干预价值评估
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|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | TRUCKs 技术优势评估表
 
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 组分维度
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 维度
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px;" | 临床客观表现与治疗干预逻辑
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! style="text-align: left; padding: 12px 15px;" | 临床表现与技术特征
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 癌相关成纤维细胞 (CAFs)
 
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **物理屏障与生化调节**。CAFs 分泌致密的胶原纤维网络，限制细胞药物的浸润。同时分泌 CXCL12，排斥效应 T 细胞。目前[[装甲型CAR]]通过搭载载荷试图降解此类基质。
 
 
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 免疫抑制细胞 (Treg/MDSCs)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | TME 重塑
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **免疫消解作用**。通过分泌 IL-10、TGF-β 及竞争消耗 IL-2，诱导效应 T 细胞进入耗竭状态。TME 中此类细胞的比例是预测 [[免疫检查点抑制剂]] 是否耐药的关键指标。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **极强**。IL-12/18 可直接逆转代谢抑制，促进 M1 型巨噬细胞极化，并诱导内源性 [[CTL]] 浸润。
 
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 代谢限制 (代谢微环境)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 克服异质性
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **沃伯格效应影响**。肿瘤快速耗能导致局部低糖、高乳酸和酸性。这会抑制 T 细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）及 [[IFN-γ]] 的产生。针对性代谢重塑（如补充 L-精氨酸）可增强细胞疗效。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **核心优势**。通过“旁路杀伤”清除阴性细胞，有效预防因单靶点丢失导致的肿瘤复发。
 
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 脉管系统 (血管生成)
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 安全性考量
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **异常血流灌注**。由 VEGF 驱动的畸形血管网不仅导致缺氧，还缺乏黏附分子。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可“归一化”血管，改善 T 细胞的归巢与浸润。
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| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **风险控制**。2025 年前沿策略采用 [[SynNotch]] 逻辑门或自杀基因，确保载荷释放仅限肿瘤局灶，避免系统性炎症。
 
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== 特定瘤种临床进展 (2024-2025) ==
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基于最新发表的临床研究，TRUCKs 在难治性实体瘤中的表现汇总如下：
  
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=== 1. 胶质母细胞瘤 (GBM) ===
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* **双靶点协同**：利用 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点设计。2025 年临床数据表明，62% 的复发 GBM 患者在应用 TRUCKs 后观察到放射学影像上的病灶缩小。
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* **持久性突破**：利用 IL-12 装甲提升了细胞在脑脊液中的存续期，部分受试者体内观察到超过 12 个月的持续响应。
  
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== 关键关联概念 ==
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=== 2. 胰腺癌 (PC) ===
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* **[[TIL疗法]]**：直接来源于 TME 的淋巴细胞，具备针对肿瘤抗原的天然浸润优势。
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* **辅助治疗突破**：针对 [[Claudin 18.2]] 的 TRUCKs (如 CT041 进阶版) 在辅助治疗队列中实现了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
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* **[[装甲型CAR]]**：旨在通过搭载载荷（如 IL-12、肝素酶）来重构或降解 TME 的工程化细胞。
+
* **间质渗透力**：通过联合分泌 7x19 (IL-7/CCL19)，成功诱导原本处于“免疫荒漠”状态的胰腺癌病灶发生 T 细胞富集。
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* **[[新抗原呈递]]**：TME 中的干扰信号（如 IFN-γ 通路受损）会严重抑制此过程。
 
−
* **[[热肿瘤]] (Inflamed Tumor)**：指 TME 中存在大量效应 T 细胞浸润，对免疫治疗响应良好。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
−
* [1] Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell. 2012;21(3):309-322. (TME 组分功能的奠基性研究)
+
* [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329.
−
* [2] Binnewies M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective cancer immunotherapy. Nature Medicine. 2018;24(5):541-550. (关于 TME 分型与免疫治疗关系的权威综述)
+
* [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421.
−
* [3] Anderson KG, et al. Obstacles and opportunities for CAR T cell therapy in solid tumors. Cancer Cell. 2017;31(3):311-325. (详细解析 TME 如何限制实体瘤细胞治疗的机制)
+
* [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8).
−
* [4] Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nature Medicine. 2013;19(11):1423-1437. (探讨 TME 对转移和进展调控的逻辑)
+
* [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors. Science Translational Medicine. 2018.
−
* [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Biomarkers and Immunotherapy Management. (临床针对 TME 指标监测的最前沿共识)
+
* [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy.
  
 
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">肿瘤微环境与精准医学导航</div>
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">过继性细胞免疫治疗 (ACT) 技术代际导航</div>
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[CTL]] • [[Th1]] • [[Treg]] • [[MDSCs]] • [[癌相关成纤维细胞]] • [[M2巨噬细胞]]
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[第一代CAR]] • [[第二代CAR]] • [[第三代CAR]] • [[TRUCKs]] (第四代)
 
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! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 代谢与基质
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! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 载荷载体
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[缺氧诱导因子]] • [[乳酸堆积]] • [[胞外基质ECM]] • [[血管内皮生长因子]]
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[IL-12]] • [[IL-18]] • [[IL-7]] • [[CCL19]] • [[scFv抗体]] • [[肝素酶]]
 
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| style="padding: 8px;" | [[热肿瘤转化]] • [[TRUCKs]] • [[抗血管生成联合治疗]] • [[AI病理决策]]
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| style="padding: 8px;" | [[GBM脑部穿透]] • [[胰腺癌间质攻克]] • [[TME重塑]] • [[联合用药决策]]
 
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[[Category:肿瘤学]] [[Category:免疫学]] [[Category:细胞生物学]] [[Category:精准医疗]]
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[[Category:细胞治疗]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:实体瘤]] [[Category:合成生物学]]

2025年12月25日 (四) 04:45的最新版本

TRUCKs (第四代 CAR-T)

[Image: Inducible Cytokine-secreting CAR-T Cell with NFAT signaling circuit]

TRUCKs 基因电路：抗原识别驱动的载荷受控释放
全称 T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
核心概念 装甲型 CAR (Armored CAR)
典型载荷 IL-12, IL-18, IL-7/CCL19
攻克目标 实体瘤微环境抑制与抗原逃逸

TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），即**第四代 CAR-T 细胞**，是通过合成生物学手段设计的“生物药厂”级免疫细胞。其核心是在第二代 CAR（含 4-1BB/CD28 域）基础上，通过遗传工程嵌入受控的转基因表达盒（Transgene cassette）。当 T 细胞通过 CAR 识别靶抗原时，活化信号驱动 NFAT 等转录因子，诱导细胞因子（如 IL-12、IL-18）在肿瘤局部原位释放。

治疗逻辑与核心优势[编辑 | 编辑源代码]

TRUCKs 的设计初衷是解决实体瘤治疗中的三大核心挑战：

  • **重塑 肿瘤微环境**：通过释放载荷，将抑制性的“冷肿瘤”转变为炎性的“热肿瘤”。
  • **旁路杀伤效应 (Bystander Effect)**：释放的因子可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，杀伤不表达 CAR 靶抗原的阴性克隆。
  • **抗耗竭能力**：通过分泌 IL-15 等因子自我维持，提升 T 细胞在缺氧/低糖环境下的持久性。
   CAR 靶向识别实体瘤抗原
   →
   局部触发转基因载荷分泌
   →
   重塑 TME 并诱导全系统免疫响应

临床特征与技术评估[编辑 | 编辑源代码]

TRUCKs 技术优势评估表
维度 临床表现与技术特征
TME 重塑 **极强**。IL-12/18 可直接逆转代谢抑制，促进 M1 型巨噬细胞极化，并诱导内源性 CTL 浸润。
克服异质性 **核心优势**。通过“旁路杀伤”清除阴性细胞，有效预防因单靶点丢失导致的肿瘤复发。
安全性考量 **风险控制**。2025 年前沿策略采用 SynNotch 逻辑门或自杀基因，确保载荷释放仅限肿瘤局灶，避免系统性炎症。

特定瘤种临床进展 (2024-2025)[编辑 | 编辑源代码]

基于最新发表的临床研究，TRUCKs 在难治性实体瘤中的表现汇总如下：

1. 胶质母细胞瘤 (GBM)[编辑 | 编辑源代码]

  • **双靶点协同**：利用 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点设计。2025 年临床数据表明，62% 的复发 GBM 患者在应用 TRUCKs 后观察到放射学影像上的病灶缩小。
  • **持久性突破**：利用 IL-12 装甲提升了细胞在脑脊液中的存续期，部分受试者体内观察到超过 12 个月的持续响应。

2. 胰腺癌 (PC)[编辑 | 编辑源代码]

  • **辅助治疗突破**：针对 Claudin 18.2 的 TRUCKs (如 CT041 进阶版) 在辅助治疗队列中实现了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
  • **间质渗透力**：通过联合分泌 7x19 (IL-7/CCL19)，成功诱导原本处于“免疫荒漠”状态的胰腺癌病灶发生 T 细胞富集。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329.
  • [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421.
  • [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8).
  • [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors. Science Translational Medicine. 2018.
  • [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy.
过继性细胞免疫治疗 (ACT) 技术代际导航
技术迭代 第一代CAR • 第二代CAR • 第三代CAR • TRUCKs (第四代)
载荷载体 IL-12 • IL-18 • IL-7 • CCL19 • scFv抗体 • 肝素酶
临床场景 GBM脑部穿透 • 胰腺癌间质攻克 • TME重塑 • 联合用药决策
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=TRUCKs&oldid=310740”