TRUCKs

TRUCKs (第四代 CAR-T)

TRUCKs 基因电路设计：抗原识别驱动的载荷原位释放
全称	T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
核心概念	装甲型 CAR / 第四代 CAR-T
典型载荷	IL-12, IL-18, IL-15, CCL19
解决痛点	实体瘤微环境抑制与抗原逃逸

TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），通称为**第四代 CAR-T 细胞**或**装甲型 CAR-T**。其核心设计是在传统的第二代 CAR 结构（含有共刺激域如 4-1BB 或 CD28）基础上，通过遗传工程增加了一个受控的转基因表达盒。当 CAR 与靶抗原结合触发 T 细胞活化时，通过活化 T 细胞核因子（NFAT）等转录激活机制，诱导特定的载荷（Payload，如细胞因子、趋化因子或单克隆抗体）在肿瘤局部原位释放。

这种“装甲”设计的初衷是解决 CAR-T 在实体瘤治疗中的多重障碍。通过释放载荷，TRUCKs 能够：1. 重塑抑制性的肿瘤微环境；2. 募集并激活宿主内源性免疫细胞（如 NK 细胞、单核细胞）；3. 通过“旁路杀伤效应”（Bystander Effect）清除不表达 CAR 靶抗原的肿瘤细胞，从而克服抗原异质性导致的免疫逃逸。

   CAR 介导的靶肿瘤精确识别
   →
   局部转基因载荷 (Payload) 诱导分泌
   →
   募集内源免疫并重塑“热”肿瘤

TRUCKs 技术优势与临床应用特征评估

评估维度	临床客观表现与技术特征
TME 重塑能力	**极强**。TRUCKs 分泌的 IL-12 或 IL-18 能够直接逆转肿瘤微环境中的代谢抑制，促进 M2 型巨噬细胞向 M1 型极化，并诱导内源性 CTL 的浸润。
克服异质性	**核心优势**。通过“旁路杀伤”，TRUCKs 诱发的局部炎症反应能够使周围未被 CAR 识别的癌细胞同样受到天然免疫系统的攻击，有效预防了因单靶点丢失导致的复发。
安全性考量	**风险点**。载荷（如 IL-12）若在体循环中过量积累，会引发严重的全身性炎症反应。2025 年的前沿策略是采用“逻辑开关”（如 SynNotch）或自杀基因系统，确保载荷释放严格限制在肿瘤病灶内。
代谢稳态维持	**进阶方向**。通过分泌 IL-15 或 IL-21，TRUCKs 能够自我维持记忆性 T 细胞表型，减少在实体瘤长期缺氧、低糖环境下的耗竭，显著提升治疗的持续响应时间。

关键关联概念

• **装甲型CAR**：TRUCKs 的通用称呼。
• **TME**：TRUCKs 的主要战场，其载荷设计的初衷即为攻克此环境。
• **旁路杀伤 (Bystander Effect)**：TRUCKs 区别于前三代 CAR 的核心功能特征。
• **SynNotch**：用于控制 TRUCKs 载荷释放精度的逻辑门技术。

1. 胶质母细胞瘤 (GBM) 进展

GBM 的主要挑战在于其极高的抗原异质性和血脑屏障。

• **双靶点 + 装甲策略**：2025 年 ASCO 公布的 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点研究（Bagley et al.）显示，62% 的复发 GBM 患者在给药后观察到肿瘤缩小。
• **IL-12 装甲型**：利用 NFAT 驱动的 IL-12 释放技术，在克服肿瘤局部由小胶质细胞介导的抑制作用方面表现卓越。研究观测到 T 细胞在脑脊液中可维持存活长达 1 年以上，突破了常规细胞疗法在脑部存续时间短的瓶颈。

2. 胰腺癌 (PC) 进展

胰腺癌以致密的间质成分和极差的血液灌注著称。

• **Satri-cel (CT041) 辅助治疗**：针对 Claudin 18.2 靶点的 CAR-T 在 2025 年辅助治疗临床试验中取得了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
• **代谢与募集**：通过联合分泌 IL-7/CCL19（7x19 策略），胰腺癌模型中的 T 细胞浸润显著增强。临床数据支持这种“装甲”能够诱导原本处于荒漠状态的病灶发生 T 细胞富集。

参考文献

• [1] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells ready to strategy the tumor microenvironment. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8):1145-1154. (TRUCKs 概念奠基文献)
• [2] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors resistant to conventional CAR T cells. Science Translational Medicine. 2018;10(424). (关于 IL-18 载荷的深度研究)
• [3] Rafiq S, et al. Engineering strategies to overcome the immunosuppressive tumor microenvironment. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020;17(3):147-167. (针对实体瘤 TME 的 TRUCKs 设计策略综述)
• [4] Adachi K, et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and antitumor activity in solid tumors. Nature Biotechnology. 2018;36(4):346-351. (7x19 装甲型技术研究)
• [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy. (前沿细胞治疗管理规范)

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