“KRAS inhibitor”的版本间的差异

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'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
 
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长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
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长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
  
 
== 发展历程与分代 ==
 
== 发展历程与分代 ==
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KRAS 抑制剂的研发主要经历了从“共价锁定非活性态”到“泛靶向活性态”的演变。
 
  
 
=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
 
=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
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这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。
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这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变。
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* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态/OFF)'''，阻止其再生为 GTP 态。
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* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态)'''。
 
* '''代表药物'''：
 
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** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。
  
 
=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
 
=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
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为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态/ON)''' 的抑制剂。
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为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态)'''。
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* '''机制'''：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
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* '''机制'''：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
 
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=== 药物特性对比 ===
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== 药物特性对比 ==
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! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
 
! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
 
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| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
 
| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
 
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== 临床挑战 ==
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尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：
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虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键<ref name="ChinaOncol_2024" />。
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# '''上游信号激活'''：EGFR 或 HER2 的激活会加速 GDP 向 GTP 的转换，使靶向 GDP 态的第一代抑制剂失效（“淹没”药物作用）。
 
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# '''旁路激活'''：肿瘤细胞通过 MET 扩增或其他旁路维持生长信号。
 
  
 
== 参见 ==
 
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* [[RAS亚家族]]
 
* [[RAS亚家族]]
 
* [[Sotorasib]]
 
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2025年12月22日 (一) 14:13的版本


KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 RAS亚家族 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 GTP 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局[1]。

发展历程与分代

第一代：KRAS G12C 共价抑制剂

这一代药物专门针对 KRAS G12C 突变。

  • 机制：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 GDP 结合态 (非活性态)。
  • 代表药物：
    • Sotorasib (AMG 510)：全球首个获批药物，针对 NSCLC[2]。
    • Adagrasib (MRTX849)：具有较好的中枢神经系统渗透性。
    • Glecirasib (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。

第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂

为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 GTP 结合态 (活性态)。

  • 机制：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
  • 代表药物：
    • Daraxonrasib (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖胰腺癌常见的 G12D 突变[3]。

药物特性对比

特性 第一代 (如 Sotorasib) 第二代 (如 Daraxonrasib)
靶点构象 GDP-bound (OFF态) GTP-bound (ON态)
结合方式 共价结合 (不可逆) 非共价 / 三复合物
覆盖突变 仅 KRAS G12C 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
主要适应症 NSCLC, CRC PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC

临床挑战

虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键[4]。

参见

参考文献

  1. ↑ Ostrem, J..&#32;K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.&#32;Nature.&#32;2013,&#32;503:&#32;548-551&#32;(en).&nbsp;
  2. ↑ Skoulidis, F..&#32;Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.&#32;New England Journal of Medicine.&#32;2021,&#32;384:&#32;2371-2381&#32;(en).&nbsp;
  3. ↑ Wang, Z..&#32;Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants.&#32;Nature.&#32;2024,&#32;628&#32;(en).&nbsp;
  4. ↑ 张, 伟.&#32;胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂.&#32;中国癌症杂志.&#32;2024,&#32;34&#32;(5):&#32;320-328&#32;(zh).&nbsp;
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS_inhibitor&oldid=310290”