MRP1

MRP1（Multidrug Resistance-associated Protein 1，多药耐药相关蛋白1），基因符号为 ABCC1，是 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白超家族中 C 亚家族的成员。与经典的 P-糖蛋白（P-gp）不同，MRP1 主要转运有机阴离子复合物，特别是与谷胱甘肽 (GSH)、葡萄糖醛酸或硫酸根结合的代谢产物及化疗药物。MRP1 在肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤的多药耐药 (MDR) 中扮演关键角色，同时也是体内氧化应激防御机制和炎症介质（如白三烯 LTC₄）转运的核心调节者。

MRP1 / ABCC1

The "GS-X" Pump (点击展开)

结构：独特的 3 个跨膜结构域 (TMD)

生物学参数
基因符号	ABCC1
Entrez ID	4363
分子量	≈ 190 kDa
细胞定位	基底侧膜 (Basolateral)
底物特性
生理底物	LTC4, GSH, GSSG
耐药底物	阿霉素, 长春新碱, 氨甲蝶呤
转运模式	共转运 (Co-transport)

分子机制：谷胱甘肽依赖的“清洁工”

MRP1 的运作机制与 P-gp 存在显著差异，这种差异赋予了它独特的“解毒”功能：

• 独特的拓扑结构 (TMD0)： 
  不同于大多数 ABC 转运体（2个跨膜域），MRP1 拥有一个额外的 N 端跨膜结构域（TMD0），使其包含 3 个跨膜域（TMD0, TMD1, TMD2）和 17 个跨膜螺旋。这一结构对其运输功能和膜定位至关重要。
• GS-X 泵功能 (GSH-Dependent)： 
  MRP1 偏好转运与谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖醛酸或硫酸根结合的阴离子底物。对于未结合的中性疏水药物（如长春新碱），MRP1 必须通过与游离 GSH 共转运的方式将其泵出。
• 氧化应激调节： 
  通过主动排出氧化型谷胱甘肽（GSSG），MRP1 调节细胞内的氧化还原平衡。过度表达可导致细胞内 GSH 耗竭，引发一种独特的细胞死亡形式。

临床相关性与疾病

疾病类型	表达特征	临床意义
神经母细胞瘤 (Neuroblastoma)	MYCN 扩增常伴随 ABCC1 高表达	是预后不良的强有力独立预测因子，导致对一线化疗耐药。
非小细胞肺癌 (NSCLC)	普遍高表达	与多柔比星、依托泊苷和长春碱类的耐药性密切相关。
生理性屏障	脉络丛、血睾屏障	保护重要器官（如大脑、生殖细胞）免受异物和代谢毒素侵害。

干预策略：从抑制剂到调节剂

开发困境与突破

尽管 MK-571 (白三烯受体拮抗剂) 和 丙磺舒 (Probenecid) 在实验中被证明能抑制 MRP1，但临床转化面临挑战：
1. 生理毒性： MRP1 在全身广泛分布，抑制它可能导致代谢废物堆积和氧化损伤。
2. GSH 耗竭策略： 既然 MRP1 依赖 GSH，使用 BSO (Buthionine sulfoximine) 耗竭细胞内 GSH，可间接瘫痪 MRP1 的泵出功能，这一策略目前正在联合疗法中进行探索。

           MRP1 · 关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Cole SP, et al. (1992). Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line. Science.
[点评]：MRP1 的发现文献。在不表达 P-gp 的多药耐药小细胞肺癌细胞系 H69AR 中首次克隆了该基因。

[2] Deeley RG, et al. (2006). Transmembrane transport of endo- and xenobiotics by mammalian ATP-binding cassette multidrug resistance proteins. Physiological Reviews.
[点评]：全面综述，详细阐述了 MRP 家族（ABCC）的结构、底物特异性及生理功能。

[3] Munoz, M., et al. (2007). Role of the MRP1/ABCC1 transporter in the physiology and pathology of the lung. British Journal of Pharmacology.
[点评]：聚焦于 MRP1 在肺部生理及肺癌病理中的核心作用，特别是其对白三烯的转运。