外排泵
外排泵（Efflux Pump）是一类广泛存在于细菌、真菌及人体细胞膜上的转运蛋白，负责将细胞内的有毒物质（如抗生素、化疗药物、重金属、代谢废物）主动泵出细胞外。它是导致多药耐药（MDR）的核心机制之一。根据能量来源和结构差异，外排泵主要分为五大超家族：依赖 ATP 水解供能的 ABC转运体（如 P-gp），以及依赖质子动力势（PMF）或钠离子梯度的 MFS、RND、SMR 和 MATE 家族。在细菌中，外排泵的过表达是产生“超级细菌”的关键原因；在肿瘤中，它导致化疗失败。
五大超家族：演化的奇迹
外排泵根据其序列同源性、跨膜结构域数量及能量来源，被划分为五大主要超家族。这是理解细菌耐药和肿瘤耐药区别的基础：
[Image:efflux_pump_classification_superfamilies]
| 家族名称 | 能量来源 | 典型代表 & 意义 |
|---|---|---|
| ABC | ATP 水解 (原发性主动运输) | P-糖蛋白 (P-gp/MDR1)。人类癌症化疗失败的主要原因。 |
| MFS | 质子动力势 ($H^+$) | TetA。导致细菌对四环素产生耐药性。 |
| RND | 质子动力势 ($H^+$) | AcrAB-TolC。革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）固有的多重耐药泵，结构复杂，跨越双层膜。 |
| MATE | $Na^+$ 或 $H^+$ 梯度 | 导致对氟喹诺酮类抗生素耐药。 |
| SMR | 质子动力势 ($H^+$) | 最小的转运蛋白，主要排出季铵盐消毒剂。 |
细菌 vs 人类：不同的战场
细菌的 RND 泵：三联体机器
革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌）之所以难治，是因为它们拥有 RND 家族外排泵（如 AcrAB-TolC）。这是一种巨大的“三联体”结构：
1. 内膜转运蛋白 (AcrB)： 负责识别和捕获药物。
2. 外膜通道 (TolC)： 作为一个管道，直接通向细菌外部环境。
3. 膜融合蛋白 (AcrA)： 连接内外膜，密封通道。
结果： 抗生素一旦进入周质空间或细胞质，就被这个直接通向体外的“电梯”扔出去，根本接触不到靶点。
人类的 ABC 泵：化疗的噩梦
在人类肿瘤细胞中，P-gp (ABCB1) 和 BCRP (ABCG2) 是主角。它们利用 ATP 的能量，将疏水性化疗药物（紫杉醇、阿霉素）从细胞膜脂质层中直接“翻转”出去。这种机制不依赖质子梯度，效率极高，导致肿瘤产生广谱耐药。
外排泵抑制剂 (EPIs)：未竟的事业
理论上，阻断外排泵可以恢复药物的敏感性。科学家开发了多种外排泵抑制剂（EPIs）：
- 细菌领域： PaβN (苯丙氨酸-精氨酸-β-萘胺) 是著名的 RND 泵抑制剂，能使铜绿假单胞菌对多种抗生素复敏，但因毒性未能临床应用。
- 肿瘤领域： Tariquidar (P-gp 抑制剂) 在临床试验中因未能显著延长生存期且增加了化疗毒性而受挫。
目前的新策略包括：利用纳米药物绕过泵，或开发不被泵识别的新型抗生素/化疗药。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Nikaido H. (1996). Multidrug efflux pumps of gram-negative bacteria. Journal of Bacteriology.
[点评]：Hiroshi Nikaido 是细菌外排泵领域的泰斗，这篇文章奠定了 RND 家族在细菌多重耐药中核心地位的理论基础。
[2] Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. (2002). Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nature Reviews Cancer.
[点评]：系统总结了 ABC 转运体（P-gp, MRP, BCRP）在肿瘤 MDR 中的作用机制。
[3] Du D, et al. (2018). Multidrug efflux pumps: structure, function and regulation. Nature Reviews Microbiology.
[点评]：最新的综述，结合了冷冻电镜结构，详细解析了外排泵（特别是 AcrAB-TolC）的精细工作机制。