17-AAG

17-DMAG (Alvespimycin)

17-DMAG（Alvespimycin）是一种高效、水溶性的半合成安莎霉素类衍生物，主要作为热休克蛋白 90（Hsp90）的竞争性抑制剂。它通过结合 Hsp90 的 ATP 结合口袋，阻断其分子伴侣功能，进而导致包括 AKT、HER2、Bcr-Abl 及突变型 p53 在内的多种关键致癌“客户蛋白”通过泛素-蛋白酶体途径降解。在临床前研究中，17-DMAG 表现出比其前代药物 17-AAG 更强的生物利用度和广谱抗肿瘤活性，目前正处于针对多种血液系统恶性肿瘤及实体瘤的临床评价阶段。

           分子百科：17-DMAG

               [Chemical Structure Image]

PubChem CID	157683
ChemSpider	138865
Target Gene	HSP90AA1 / HSP90AB1
Molecular Weight	616.75 g/mol
Formulation	HCl Salt (Water soluble)
Clinical Stage	Phase I/II

作用机制 (Mechanism)

17-DMAG 的生物学效应主要通过精准调控蛋白质稳态（Proteostasis）实现：

• ATP 竞争性抑制：17-DMAG 以纳米级亲和力（$K_d \approx 30\ nM$）结合 Hsp90 N-末端的 ATP 结合域，阻止其辅助蛋白复合物的循环。
• 客户蛋白降解：受抑制后，Hsp90 无法维持其“客户蛋白”（如激酶、转录因子）的折叠状态，导致其被 E3 泛素连接酶标记并递送至 26S 蛋白酶体降解。
• 诱导细胞凋亡：由于同时下调了 $AKT$ 和 $Bcl-2$ 等存活通路，肿瘤细胞被迫启动程序性死亡。

临床数据汇总 (Clinical Data)

<thead> </thead> <tbody> </tbody>

疾病类型	给药方案	主要结果/毒性 (DLT)
急性髓系白血病 (AML)	IV, 2次/周	外周血母细胞显著减少，伴随 Hsp70 诱导。
晚期实体瘤	口服/静脉	常见毒性：腹泻、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高。

治疗策略 (Treatment Strategy)

鉴于单药治疗中可能出现的耐药性，目前的研究重点转向联合治疗方案：

• 克服 HSR 反应：17-DMAG 与 Hsp70 抑制剂联合使用，防止代偿性热休克反应增强细胞存活。
• 增敏免疫治疗：近期研究表明，17-DMAG 可通过降低肿瘤细胞 PD-L1 表达及重塑骨髓衍生抑制细胞（MDSCs），增强抗 PD-1 疗效。

关键相关概念 (Key Concepts)

           ● Geldanamycin Derivatives
           ● Protein Homeostasis
           ● Chaperone Addiction
           ● 26S Proteasome

参考文献 (References)

1. [Academic Review] Neckers, L., & Workman, P. (2012). Hsp90-targeted therapy: state of the art and future directions. Clinical Cancer Research, 18(1), 64-76.
2. Trepel, J., et al. (2010). Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer. Nature Reviews Cancer, 10(8), 537-549.
3. Lancet, J. E., et al. (2010). Phase I/II study of 17-DMAG in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia & Lymphoma, 51(8), 1467-1475.

知识图谱导航

           分子靶点
           代谢通路
           药效评估
           不良反应