Sin3a
Mxd1（Max Dimerization Protein 1），历史惯用名为 Mad1（注意：需与纺锤体检查点蛋白 MAD1L1 区分），是由基因 MXD1 编码的转录阻遏蛋白。作为 Mxd 家族的原型成员，Mxd1 是原癌蛋白 Myc 的功能性拮抗剂。它在增殖细胞中表达量极低，但在细胞受到分化信号（如 TGF-β, IFN-γ）刺激或生长因子撤除时被强烈诱导。Mxd1 通过与 Max 形成异二聚体，取代 Myc-Max 复合物在 DNA E-box 上的位置，并招募 Sin3a/HDAC 复合物，主动关闭细胞周期相关基因（如 ODC1, CCND2），从而强制细胞退出细胞周期并进入终末分化状态。
分子机制：Myc 的“关机键”
Mxd1 的作用机制是转录抑制的经典教科书案例，主要包括两个步骤：
- 置换反应 (Displacement)：
在分化过程中，Myc 的合成减少且蛋白迅速降解，而 Mxd1 的转录被激活。由于 Mxd1-Max 异二聚体与 DNA 的结合亲和力与 Myc-Max 相当，Mxd1 通过浓度优势取代 Myc，占据启动子上的 E-box (CACGTG)。 - 染色质重塑 (Remodeling)：
Mxd1 结合 DNA 后，其 N 端的 SID (Sin3 Interacting Domain) 招募支架蛋白 Sin3a。Sin3a 进而招募组蛋白去乙酰化酶 HDAC1/HDAC2。这些酶移除组蛋白（H3/H4）上的乙酰基，使染色质结构变得紧密（去乙酰化），从而关闭基因转录。
经典模型：单核-巨噬细胞分化
U937 细胞模型
Mxd1 (Mad1) 的功能最早是在人白血病细胞系 U937 的分化实验中被阐明的。
• 增殖期： U937 细胞快速分裂，核内充满 Myc-Max 复合物。
• 诱导分化： 加入佛波酯（TPA）诱导分化。数小时内，Myc 表达急剧下降，Mxd1 表达迅速上升。
• 结果： Mxd1-Max 复合物取代 Myc-Max，细胞停止分裂，并获得巨噬细胞的形态和功能。如果人为干扰 Mxd1 的表达，细胞将无法完成分化，甚至发生凋亡。
不稳定性：短暂的刹车
值得注意的是，Mxd1 本身也是一种极不稳定的蛋白质（半衰期 < 30分钟）。这确保了细胞分化状态的可塑性。
- c-IAP1 介导的降解：
凋亡抑制蛋白 c-IAP1 可作为 E3 泛素连接酶，特异性识别并泛素化 Mxd1，导致其被蛋白酶体降解。这一机制在某些肿瘤中被用来维持 Myc 的活性——通过过表达 c-IAP1 来清除 Mxd1。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ayer DE, Kretzner L, Eisenman RN. (1993). Mad: a heterodimeric partner for Max that antagonizes Myc transcriptional activity. Cell.
[点评]：历史性文献，Robert Eisenman 实验室首次克隆了 Mad1，揭示了 Myc 网络中存在天然拮抗剂，提出了 Myc/Max/Mad 的平衡模型。
[2] Laherty CD, et al. (1997). Histone deacetylases associated with the mSin3 corepressor mediate mad transcriptional repression. Cell.
[点评]：阐明了 Mad1 抑制转录的分子机制——通过招募 HDAC 复合物进行组蛋白去乙酰化，这是表观遗传调控领域的经典工作。
[3] Xu L, et al. (2007). c-IAP1 promotes degradation of Mad1 (Mxd1) via the ubiquitin-proteasome pathway. Journal of Biological Chemistry.
[点评]：揭示了 Mxd1 的周转调控机制，解释了为何在某些高表达 c-IAP1 的肿瘤中 Mxd1 水平低下。