C609T

C609T（SNP ID: rs1800566）是位于 NQO1 基因第 6 号外显子的一个关键点突变，表现为胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）取代。该变异导致其编码的蛋白发生 Pro187Ser（第 187 位脯氨酸变为丝氨酸）的氨基酸更替。这种改变使 NQO1 蛋白结构极不稳定，极易通过 泛素-蛋白酶体途径 被降解，从而导致纯合突变型（$T/T$）个体的 酶活性 完全丧失。这一多态性在亚洲人群中频率较高，与白血病、实体瘤风险及药物代谢异常密切相关。

C609T

NQO1 rs1800566 Polymorphism (点击展开)

Pro187Ser 导致的蛋白降解机制

母基因	NQO1
SNP ID	rs1800566
核苷酸更替	$609C > T$
氨基酸更替	Pro187Ser
表型结果	酶活性丧失
等位基因频率	东亚人群约 20-30% ($T$)
相关毒物	苯 / 吸烟

分子机制：不稳定的“解毒酶”

C609T 导致的功能改变并非由于酶的活性中心被破坏，而是影响了蛋白的结构完整性：

• 蛋白稳定性下降： 187 位的脯氨酸位于 NQO1 蛋白的疏水核心区。将其替换为丝氨酸会导致蛋白折叠异常，使得 FAD 辅因子结合受阻。
• 加速降解： 这种构象异常的蛋白会被细胞质内的 20S 蛋白酶体 迅速识别并降解。在 $T/T$ 纯合子中，尽管 mRNA 水平正常，但成熟蛋白水平几乎不可测。
• 辅酶功能丧失： 由于蛋白被清除，NQO1 无法发挥其 二电子还原 功能，导致内源性醌类物质在单电子还原下产生大量 活性氧（ROS）。

基因型与表型的临床关联

基因型	酶活性水平	临床意义与风险
$C/C$ (野生型)	100% (正常)	正常的抗氧化及解毒能力。
$C/T$ (杂合子)	约 30% - 50%	解毒能力部分受损，癌症易感性略有增加。
$T/T$ (纯合变异)	0% - 5% (极低)	苯中毒风险极高；白血病易感性增加；对某些靶向药物（如 β-lapachone）天然耐药。

精准医学：药物选择的遗传考量

药物开发与禁忌

• 丝裂霉素 C 敏感性： 丝裂霉素 C 的活化高度依赖 NQO1。携带 $T/T$ 型的肿瘤患者对该药可能反应极差。
• β-拉帕醌 限制： 作为一种利用 NQO1 高表达进行精准爆破的新药，$T/T$ 基因型是个体化用药的 排除指标。
• 化学预防策略： 对于携带 C609T 变异的高危人群，应严格限制职业性 苯 暴露，并考虑通过激活 Nrf2 通路的其他下游酶来代偿防御。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ross D, Siegel D. (2004). NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1, DT-diaphorase), genetic polymorphism and cancer. Methods in Enzymology.
[基础研究]：详细描述了 C609T 如何影响蛋白稳定性和致癌风险的机制。

[2] Nebert DW, et al. (2002). NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) polymorphism, environmental toxicology, and cancer susceptibility. Amino Acids.
[毒理学评价]：确立了 rs1800566 作为环境毒素敏感性生物标志物的地位。

           C609T · 知识图谱