ATXN1
ATXN1（Ataxin-1）是导致常染色体显性遗传神经退行性疾病——脊髓小脑共济失调1型 (SCA1) 的致病基因。ATXN1 蛋白主要定位在细胞核，含有一个高度保守的 AXH结构域，使其能够与转录抑制因子 CIC (Capicua) 及剪接因子 RBM17 形成功能复合物，调控基因转录和 RNA 代谢。SCA1 的病理核心在于 ATXN1 基因编码区的 CAG三核苷酸重复扩增，导致蛋白 N 端出现超长的多聚谷氨酰胺 (PolyQ) 链。这种变异不仅导致蛋白发生错误折叠和聚集，形成核内包涵体，更关键的是赋予了 ATXN1 “毒性功能获得” (Toxic Gain-of-Function)：突变蛋白与 CIC 的异常紧密结合导致小脑浦肯野细胞的关键基因被过度抑制，同时 Ser776 位点的磷酸化异常稳定了毒性蛋白，阻碍其降解。
结构-功能关系：PolyQ 只是冰山一角
ATXN1 的致病性不仅仅源于 PolyQ 聚集，更源于其结构改变导致的蛋白质相互作用网络失调。
- PolyQ 诱导的构象改变与 CIC 异常结合：
ATXN1 通过其保守的 AXH结构域（一种类似于 OB-fold 的结构）与转录抑制因子 CIC 结合。研究证实，PolyQ 链的扩增改变了 ATXN1 的构象，使其与 CIC 的结合异常增强。这种“超级复合物”在小脑浦肯野细胞中过度稳定，导致 CIC 靶基因（如 PCP2, CALB1）的表达被深度抑制，从而引发神经毒性。这是典型的功能获得性毒性机制。 - Ser776 磷酸化开关：
ATXN1 的稳定性受 Ser776 位点磷酸化的严格调控。蛋白激酶 MSK1 或 PKA 磷酸化 Ser776 后，ATXN1 能够招募伴侣蛋白 14-3-3。14-3-3 的结合像“护盾”一样保护 ATXN1 免受泛素化降解，导致毒性蛋白在细胞核内累积。临床关键点：即使存在 PolyQ 扩增，如果 Ser776 突变无法磷酸化，SCA1 小鼠的病情也会显著缓解，这确立了 Ser776 为关键药物靶点。
Ser776 磷酸化调控 ATXN1 稳定性与毒性机制
临床警示：阈值、中断与表型
遗传早现与分子诊断陷阱
SCA1 表现出显著的遗传早现 (Anticipation)，即子代发病更早、症状更重。诊断时需特别注意 CAG 重复序列中的 CAT中断 (CAT Interruptions)。
CAT 中断的保护作用：
正常等位基因（CAG 20-35）通常含有 1-2 个 CAT 三核苷酸插入。CAT 的存在能稳定 DNA 结构，防止复制时的滑动扩增。
致病阈值：
• >39 CAG (无中断)： 肯定致病，典型 SCA1。
• 39-44 CAG (有 CAT 中断)： 可能不致病，或发病极晚。
这意味着，仅仅计算重复总数是不够的，必须进行序列分析以确认 CAT 中断的状态。
| 治疗策略 | 靶点/机制 | 临床/研发进展 |
|---|---|---|
| ASO疗法 | 降解 ATXN1 mRNA | 利用 RNase H 机制降解总 ATXN1。BIIB105 (Biogen) 已进入临床试验，旨在延缓疾病进展。 |
| 基因替代/竞争 | ATXN1L 过表达 | 利用 AAV 载体递送 ATXN1L，置换出结合在 CIC 上的毒性 ATXN1，恢复转录稳态。小鼠模型中效果显著。 |
| 小分子抑制剂 | 抑制 MSK1 / RAS-MAPK | 阻断 Ser776 磷酸化，减少 14-3-3 结合，促进毒性 ATXN1 的自然降解。 |
前沿治疗方案深度解析
针对 ATXN1 的治疗已从单纯的症状控制转向精准的分子干预。
- ASO 的双重策略：
早期 ASO 策略是不加区分地降低野生型和突变型 ATXN1。虽然有效，但长期抑制野生型 ATXN1 可能带来副作用（如认知影响）。新一代 Allele-Specific ASO 利用突变位点附近的 SNP（单核苷酸多态性）作为锚点，特异性降解含 PolyQ 扩增的转录本，保留野生型蛋白功能。 - 阻断蛋白聚集起始：
除了针对 Ser776，研究发现 ATXN1 的 aa99-163 区域参与了早期的二聚化过程。针对该位点的多肽或小分子可抑制 PolyQ 的成核及聚集，防止核内包涵体的形成。
学术参考文献与权威点评
[1] Orr HT, Chung MY, Banfi S, et al. (1993). Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nature Genetics. 1993;4(3):221-226.
[学术点评]：里程碑文献。Zoghbi 与 Orr 团队首次克隆 SCA1 致病基因，确立了 CAG 动态突变机制，开启了多聚谷氨酰胺疾病研究的新纪元。
[2] Emamian ES, Kaytor MD, Duvick HA, et al. (2003). Serine 776 phosphorylation of ataxin-1 is critical for protein stabilization, accumulation, and toxicity. Neuron. 2003;38(3):375-387.
[学术点评]：机制突破。发现 Ser776 磷酸化是 ATXN1 毒性的“阿喀琉斯之踵”，证明阻断该磷酸化可在保留 PolyQ 突变的情况下消除致病性。
[3] Rousseaux MW, Tschumperlin T, Lu HC, et al. (2018). ATXN1-CIC complex is the primary driver of cerebellar pathology in spinocerebellar ataxia type 1 through a gain-of-function mechanism. Neuron. 2018;97(6):1235-1243.
[学术点评]：功能重定义。明确了 ATXN1 致病并非单纯因为聚集，而是通过与 CIC 形成异常复合物导致的转录抑制，为 ATXN1L 替代疗法提供了理论基础。