洛拉替尼
洛拉替尼（Lorlatinib）是一种强效、口服的第三代 ATP 竞争性 ALK 和 ROS1 抑制剂。其大环结构使其在面对复杂的激酶域二重突变时仍能保持高亲和力。在 2026 年的临床标准中，基于 CROWN 研究 的五年随访数据，洛拉替尼已稳固其作为 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗 的金标准地位，展现了前所未有的无进展生存期（PFS）和卓越的颅内病灶控制力。
分子机制：大环结构的精准打击
洛拉替尼 的设计逻辑针对了 ALK 抑制剂领域最严峻的挑战：耐药位点 的多样性和 脑转移 的高发性。
- 攻克“溶剂前沿”突变： ALK G1202R 是第二代 ALK-TKI 耐药后最常见的突变。由于精氨酸（R）体积巨大，会阻碍前两代药物结合。洛拉替尼紧凑的 大环内酯 结构使其能够巧妙避开空间位阻，牢牢锁定 ATP 结合口袋。
- 全脑覆盖策略： 传统药物常被脑血管内皮上的 P-糖蛋白 (P-gp) 当作垃圾扫地出门。洛拉替尼经过分子改造，不再是 P-gp 的底物，从而在脑脊液中维持极高的药效浓度，对颅内病灶的有效率接近 80%。
- 广谱突变抑制： 除了 G1202R，它还能抑制包括 L1196M、C1156Y 等在内的几乎所有已知单一 ALK 抗性突变，是真正意义上的“广谱”ALK 抑制剂。
用法用量与剂量调整
给药标准
- 推荐剂量： 每日一次，每次 100 mg，口服。应在每天大致相同的时间服用。
- 服用方式： 整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开。可与食物同服或空腹服用。
- 漏服处理： 如果距离下一次服药时间超过 4 小时，可补服；若不足 4 小时，则跳过该次剂量。严禁一次服用双倍剂量。
剂量调整原则
当出现 3-4 级不良反应（如严重的高脂血症、中枢神经系统毒性）时，应按以下阶梯减量：
| 首次减量 | 每日一次 75 mg |
| 二次减量 | 每日一次 50 mg |
| 停药标准 | 若患者无法耐受 50 mg 剂量，则永久停药。 |
临床性能对比：三代 ALK 抑制剂矩阵
| 特性指标 | 克唑替尼 (一代) | 阿来替尼 (二代) | 洛拉替尼 (三代) |
|---|---|---|---|
| G1202R 突变活性 | 无效 | 无效/极弱 | 高度敏感 |
| 颅内控制率 (ORR) | 约 10% - 20% | 约 60% - 70% | > 80% |
| 一线 PFS 中位数 | 约 11 个月 | 约 25 - 34 个月 | 尚未达到 (5年仍未达到) |
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Solomon BJ, et al. (2020). Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[核心奠基]：CROWN 三期临床试验。首次证实了洛拉替尼在一线治疗中相比克唑替尼具有压倒性的 PFS 优势和颅内保护作用。
[2] Shaw AT, et al. (2017). Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-human phase 1 trial. The Lancet Oncology.
[早期突破]：确定了洛拉替尼的人体推荐剂量（100mg QD），并初步展示了其对多线耐药患者的挽救能力。
[3] Solomon BJ, et al. (2022). Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[长期随访]：更新了 5 年随访数据，显示洛拉替尼组的中位 PFS 仍未达到，且 5 年无进展生存率高达 60%，确立了其长期获益。