TP53
TP53（Tumor Protein p53），编码著名的 p53 蛋白，被科学界公认为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。作为细胞内最为关键的 转录因子 和 抑癌基因，p53 位于细胞应激反应网络的中心枢纽。它能敏锐感知 DNA损伤、缺氧、癌基因激活 等危险信号，通过调控数百个下游基因的表达，决策细胞是进行“停工修复”（细胞周期阻滞）还是“自我牺牲”（细胞凋亡）。TP53 是人类肿瘤中突变频率最高的基因（>50%），其突变不仅导致抑癌功能丧失（LOF），还常伴随恶性的“获得性功能”（Gain-of-Function），驱动肿瘤的侵袭与耐药。
信号网络：细胞命运的决策中枢
p53 的活性受到 E3 泛素连接酶 MDM2 的严格负反馈调控。在稳态下，MDM2 结合 p53 并诱导其 泛素化 降解，维持其低水平。当细胞遭遇危机时，p53 被上游激酶（如 ATM、ATR、CHK1/CHK2）磷酸化，导致 MDM2 无法结合，p53 迅速积累并四聚化入核，启动三大效应：
- 细胞周期阻滞 (Cell Cycle Arrest)： p53 转录激活 p21 (CDKN1A)，后者作为 CDK 抑制剂，阻止细胞从 G1 期进入 S 期，为 DNA 修复争取时间。
- 基因组修复 (DNA Repair)： p53 诱导 GADD45 和 p53R2 等基因表达，直接参与核苷酸切除修复和碱基切除修复。
- 细胞凋亡 (Apoptosis)： 若损伤严重不可逆，p53 启动“自杀程序”，激活促凋亡因子 PUMA、NOXA 和 BAX，诱导线粒体外膜透化。
- 细胞衰老 (Senescence)： 诱导 PAI-1 和 PML 等基因，使细胞永久退出细胞周期。
突变景观：显性负效应与获得性功能
与 RB1 或 PTEN 等抑癌基因通常发生截短或缺失不同，TP53 约 75% 的变异是 错义突变。这些突变主要集中在 DNA 结合结构域 (DBD)，并具有独特的致病机制：
1. 显性负效应 (Dominant-Negative)： 突变型 p53 能与野生型 p53 形成异源四聚体，并使整个复合物失活。
2. 获得性功能 (Gain-of-Function, GOF)： 突变 p53 蛋白（如 R175H, R273H）不仅丧失抑癌功能，还会聚集成淀粉样纤维，与 p63/p73 结合，反而促进肿瘤转移和耐药。
| 临床分类 | 突变特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| Li-Fraumeni 综合征 (LFS) | 胚系突变 (Germline) | 罕见遗传病。携带者一生患癌风险近 100%，常在年轻时多发软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤和肾上腺皮质癌。 |
| 体细胞热点突变 | R175, G245, R248, R273, R282 | 在卵巢癌 (>95%)、肺鳞癌、结直肠癌中极为普遍。提示预后不良，且对标准放化疗敏感性降低。 |
| MDM2 扩增 | p53 野生型 (Wild-type) | 常见于去分化脂肪肉瘤。p53 基因完整但蛋白被过度降解。这是 MDM2 抑制剂治疗的最佳窗口。 |
靶向治疗：从“不可成药”到临床突破
修复受损的 p53 曾被认为是抗癌药物研发的“圣杯”。目前的策略主要分为三类：复活突变体、稳定野生型和基因替代。
- 突变体结构复活剂： APR-246 (Eprenetapopt)。一种前体药物，转化为 MQ 后结合 p53 的半胱氨酸残基，重塑突变 p53 的折叠构象，使其恢复结合 DNA 的能力。在 TP53 突变型骨髓增生异常综合征 (MDS) 中显示出显著疗效。
- MDM2-p53 阻断剂： 如 Idasanutlin、Milademetan。针对 p53 野生型肿瘤（如肉瘤、AML），通过占据 MDM2 的 p53 结合口袋，防止 p53 被降解，从而激活 p53 通路。
- 基因治疗： 今又生 (Gendicine)。利用重组腺病毒载体（rAd-p53）将野生型 TP53 基因导入肿瘤细胞。它是全球首个获批的基因治疗药物（中国），主要用于头颈部鳞癌。
- 合成致死策略： 利用 TP53 突变细胞对 G2/M 期检查点的依赖，开发 WEE1 抑制剂（如 Adavosertib）或 CHK1 抑制剂，诱导有丝分裂灾难。
学术参考文献与权威点评
[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：里程碑式综述，正式确立了 p53 作为基因组稳定性维护者的核心地位。
[2] Vogelstein B, Lane D, Levine AJ. (2000). Surfing the p53 network. Nature.
[学术点评]：全面解析了 p53 复杂的上下游调控网络及其在肿瘤生物学中的多重功能。
[3] Malkin D, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：首次发现 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的致病原因，连接了遗传学与临床肿瘤学。
[4] Muller PA, Vousden KH. (2013). p53 mutations in cancer. Nature Cell Biology.
[学术点评]：详细阐述了 p53 突变体的“获得性功能”（Gain-of-Function），解释了为何突变型 p53 比缺失型更具侵袭性。
[5] Bykov VJ, et al. (2018). Targeting the p53 pathway in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：深度总结了针对 p53 的药物开发历史与前沿，重点分析了 APR-246 和 MDM2 抑制剂的机制与临床数据。
[6] Zhang WW, et al. (2004). The First Approved Gene Therapy Product for Cancer Ad-p53 (Gendicine): 12 Years in the Clinic. Human Gene Therapy.
[学术点评]：回顾了全球首个 p53 基因治疗药物“今又生”的研发历程与长期临床数据。