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YAP 抑制剂 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>YAP 抑制剂</strong>（YAP Inhibitors）是一类针对 <strong>[[Hippo 信号通路]]</strong> 核心效应蛋白 YAP（Yes-associated protein 1）及其转录伴侣 <strong>[[TEAD]]</strong> 的小分子药物或生物制剂。YAP 是一种强力的转录激活因子，当上游 Hippo 激酶级联（如 <strong>[[LATS1/2]]</strong>）失活时，YAP 会持续入核并诱导抗凋亡、促增殖基因的表达。在临床研究中，YAP 抑制剂主要被探索用于治疗 <strong>[[NF2]]</strong> 缺失的恶性间皮瘤、耐药性肺癌及黑色素瘤。2026 年，该领域的研发重点已从早期的非特异性药物转向高度选择性的 YAP-TEAD 蛋白相互作用（PPI）阻断剂及 <strong>[[TEAD 变构抑制剂]]</strong>。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1px;">YAP 蛋白 (效应靶标)</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hippo 通路下游效应器 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心相互作用：YAP - TEAD 复合体</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">靶点基因</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">YAP1</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">10413</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">12626</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P46527</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 65 - 75 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发阶段</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">临床 I/II 期</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断转录机器的组装</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
YAP 本身不具有 DNA 结合能力，必须通过与 TEAD 家族转录因子结合才能驱动靶基因（如 <em>CTGF</em>, <em>CYR61</em>）的表达。抑制剂主要通过以下三类路径发挥作用：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PPI 结合界面阻断：</strong>直接结合在 YAP 与 TEAD 的相互作用界面。代表性小分子通过模拟 YAP 的 $\Omega$-loop 结构，物理性地竞争 TEAD 上的结合口袋。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TEAD 棕榈酰化抑制：</strong>TEAD 蛋白需要发生<strong>[[棕榈酰化]]</strong>（Palmitoylation）才能维持其结构稳定性和与 YAP 的亲和力。新型变构抑制剂（如 VT-107）通过结合 TEAD 的疏水腔隙，阻止该修饰过程。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>促进降解与入核抑制：</strong>通过激活上游 <strong>[[LATS]]</strong> 激酶或利用 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术诱导 YAP 蛋白的泛素化降解，或利用 <strong>[[维替泊芬]]</strong> 等药物干扰 YAP 的核浆转运。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：重点在研 YAP/TEAD 抑制剂</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物代号/通用名</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">靶点/机制</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">目标适应症</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[VT-107]] / VT-101</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TEAD 棕榈酰化抑制剂</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF2 突变间皮瘤、晚期实体瘤。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[IK-930]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服 TEAD 选择性抑制剂</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 Hippo 缺陷型（NF2/LATS1/2 缺失）癌症。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[IAG933]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">YAP-TEAD PPI 抑制剂</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索用于克服 EGFR/BRAF 抑制剂的耐药。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[维替泊芬]] (VP)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">阻断 YAP 转录活性（早期探针）</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">多作为科研基准，因缺乏选择性临床应用受限。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：克服耐药的“终极补丁”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
YAP 抑制剂在单药治疗中展现了初步活性，但其在联合用药中的地位更为突出：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直联合抑制：</strong>YAP 常作为 <strong>[[Ras-MAPK 通路]]</strong> 的代偿旁路。将 YAP 抑制剂与 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）或 KRAS 抑制剂联用，能显著降低耐药克隆的产生，诱导更深层的分子缓解。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 Hippo 缺陷人群：</strong>在 <strong>[[NF2]]</strong> 或 <strong>[[LATS1/2]]</strong> 纯合缺失的患者中，YAP 是主要的肿瘤驱动因子。此类患者是 YAP 抑制剂的一线获益群体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节肿瘤微环境：</strong>活化的 YAP 能诱导髓源性抑制细胞（MDSC）招募，抑制 T 细胞功能。联用 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 可能重塑肿瘤免疫微环境。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong>由于 YAP 在心脏、肝脏修复和胃肠道干细胞维持中的生理作用，开发具有肿瘤选择性或特定治疗窗口的药物是当前的技术难点。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hippo 信号通路]]</strong>：YAP 活性的主要负调控控制台。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TEAD 家族]]</strong>：YAP 必需的 DNA 结合伙伴。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TAZ]]</strong>：YAP 的旁系同源蛋白，功能高度重叠。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NF2 (Merlin)]]</strong>：通路顶层的物理信号传感器，常见失活基因。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[接触抑制]]</strong>：YAP 失活介导的细胞生长调控现象。</li><br />
<li style="margin-bottom: 0;"><strong>[[变构抑制]]</strong>：针对 TEAD 棕榈酰化腔隙的新型成药路径。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Zanconato F, et al. (2016).</strong> <em>YAP/TAZ at the Roots of Cancer.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. 29(6):783-803. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该综述奠定了 YAP/TAZ 作为泛癌种成药靶点的理论框架。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Dey A, et al. (2020).</strong> <em>Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, and regenerative medicine.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：详尽分析了 YAP 抑制剂在药物研发管线中的挑战与化学开发策略。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Noland CL, et al. (2016).</strong> <em>Palmitoylation of TEAD Transcription Factors Is Required for Their Stability and Function in Hippo Pathway Signaling.</em> <strong>[[Structure]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[机制解读]：发现了 TEAD 的棕榈酰化机制，开启了该领域变构抑制剂的研究先河。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Hippo-YAP 信号网络与靶向决策 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[YAP1]] • [[TAZ]] • [[TEAD1-4]] • [[LATS1/2]] • [[MST1/2]] • [[NF2]] • [[SAV1]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控层面</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PPI 阻断]] • [[棕榈酰化口袋靶向]] • [[核定位信号封闭]] • [[蛋白降解 (PROTAC)]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">涉及疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[间皮瘤]] • [[胆管癌]] • [[胰腺癌]] • [[肺腺癌耐药]] • [[器官纤维化]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿探索</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对 YAP 磷酸化的激动剂]] • YAP 与免疫检查点的交叉耐药 • 单细胞层面 YAP 激活动态监测</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.251