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WDR5 - 版本历史
2026-04-15T12:30:41Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>WDR5</strong>（WD Repeat Domain 5）是一种高度保守的核支架蛋白，是表观遗传调控网络中的核心组件。它作为 <strong>[[WRAD]]</strong> 复合体（由 WDR5、RBBP5、ASH2L 和 DPY30 组成）的关键成员，负责将 <strong>[[KMT2 家族]]</strong>（如 MLL1-4）甲基转移酶招募至目标基因位点，介导组蛋白 <strong>[[H3K4 甲基化]]</strong>（me1/2/3）。WDR5 不仅是维持活跃转录状态的“分子桥梁”，还在 <strong>[[MLL 重排白血病]]</strong>、<strong>[[MYC 驱动肿瘤]]</strong> 及多种实体瘤的发生发展中扮演决定性角色。针对 WDR5 与其合作伙伴相互作用界面（如 Win motif）的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤表观药物研究的焦点。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[WDR5]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">WD Repeat Domain 5 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">WDR5 螺旋桨状结构与配体结合模型</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构特征：7 叶 WD40 螺旋桨</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11091</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC 符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">WDR5</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt 编号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P61964</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子重量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~37 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">9q34.2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">药理靶点</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">Win / WBM 结合口袋</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：甲基化工厂的“核心底盘”</h2><br />
<br />
<br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
WDR5 的生化功能依托于其独特的 WD40 结构域，呈现出一个 7 叶“螺旋桨”构象，其作用路径如下：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双向交互界面：</strong> WDR5 拥有两个关键的蛋白结合表面。<strong>[[Win 口袋]]</strong>（WDR5-interacting motif）负责结合 MLL1/KMT2A 等催化亚基；<strong>[[WBM 界面]]</strong>（WDR5-binding motif）则用于结合 <strong>[[MYC]]</strong>、<strong>[[NSL]]</strong> 或 <strong>[[KANSL1]]</strong> 等因子。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3K4 甲基化增强：</strong> WDR5 特异性识别组蛋白 H3 的 N 端尾部。它不仅物理性地招募 MLL 复合物到染色质，还通过变构效应将 MLL 的单甲基化活性显著提升至二甲基和三甲基（<strong>[[H3K4me3]]</strong>）状态，开启基因转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MYC 的转录共因子：</strong> 在肿瘤细胞中，WDR5 与 <strong>[[MYC]]</strong> 蛋白结合，协助其募集至靶基因（如蛋白质合成相关基因）的启动子，是 MYC 发挥促癌作用不可或缺的辅因子。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>染色质稳定性：</strong> WDR5 参与 <strong>[[ATAC]]</strong> 乙酰转移酶复合体的组装，协同调节染色质的开放程度与乙酰化水平。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：WDR5 失调与肿瘤病理关联</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">WDR5 的异常作用</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与预后</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MLL 重排白血病]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">MLL 融合蛋白对 WDR5 的组装具有绝对依赖性。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">WDR5 缺失可诱导白血病细胞 <strong>[[分化效应]]</strong>，改善高复发预后。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">WDR5 表达量与 <em>MYC</em> 活性成正比。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">高表达预示极差的生存期（OS）和强侵袭性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌]] / [[神经胶质瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">维持癌细胞干性基因（如 <em>SOX2</em>）的转录。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">是克服放化疗耐药性的潜在联合治疗靶点。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对 WDR5 蛋白相互作用的干预</h2><br />
<br />
<br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 WDR5 的药物研发正处于从分子探针向临床药物跨越的关键阶段：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Win 口袋抑制剂：</strong> 如 <strong>[[OICR-9429]]</strong> 和 <strong>[[WDR5-0103]]</strong>。通过竞争性结合 WDR5 螺旋桨中心的 Win 位点，阻止 MLL 复合物的组装，特异性打击 MLL 重排和 NPM1 突变型白血病。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WDR5-MYC 阻断剂：</strong> 开发靶向 WBM 界面的小分子，干扰 WDR5 与 MYC 的结合。相比直接抑制 MYC（极难成药），通过阻断 WDR5 这一必需支架可间接“关闭”MYC 驱动的促癌转录网。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PROTAC 诱导降解：</strong> 利用 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术特异性诱导 WDR5 泛素化降解。这种策略能够比抑制剂更彻底地摧毁以 WDR5 为核心的所有转录复合物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同致死方案：</strong> WDR5 抑制剂常与 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或 <strong>[[DOT1L 抑制剂]]</strong> 联用，旨在通过表观遗传的多维阻断克服单药耐药。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[WRAD]]</strong>：WDR5 所属的组蛋白甲基化核心调控模块。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[KMT2A (MLL1)]]</strong>：WDR5 的直接生化合作伙伴和催化亚基。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[H3K4me3]]</strong>：WDR5 活性最直接的分子输出标志。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Win Motif]]</strong>：WDR5 用以结合催化酶的特定氨基酸序列（Arg-Ala-Ser）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]</strong>：被 WDR5 劫持以驱动肿瘤代谢重编程的关键癌蛋白。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Wysocka J, et al. (2005).</strong> <em>WDR5 associates with histone H3 methylated at K4 and is essential for MLL complex-mediated methylation.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：确立了 WDR5 在 H3K4 甲基化中的基础支架作用，是该领域的奠基性文献。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Thomas LR, et al. (2015).</strong> <em>Interaction of WDR5 with MYC is required for MYC-driven tumorigenesis.</em> <strong>[[Molecular Cell]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：首次证明了 WDR5 是 MYC 致癌功能的核心必需辅因子，拓宽了其作为抗肿瘤靶点的维度。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
WDR5 表观遗传调控网络 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MLL1/2/3/4]] • [[SET1A/B]] • [[RBBP5]] • [[ASH2L]] • [[MYC]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键标志</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[H3K4me1/2/3]] • [[Win Motif]] • [[超增强子]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[急性白血病]] • [[胰腺癌]] • [[药物耐药克服]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物效应</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[转录激活]] • [[细胞干性维持]] • [[代谢重构]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.137.165