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RET 酪氨酸激酶抑制剂 - 版本历史
2026-04-08T21:52:39Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>RET 酪氨酸激酶抑制剂</strong>（<strong>[[RET Tyrosine Kinase Inhibitors]]</strong>，简称 <strong>[[RET-TKIs]]</strong>）是一类通过竞争性结合 <strong>[[RET 蛋白]]</strong> 胞内激酶结构域的 ATP 结合口袋，从而阻断信号级联传导的小分子靶向药物。作为 <strong>[[精准肿瘤学]]</strong> 的重要组成部分，该类药物主要用于治疗携带 <strong>[[RET 基因]]</strong> 融合或突变的恶性肿瘤（如 <strong>[[NSCLC]]</strong> 和 <strong>[[甲状腺髓样癌]]</strong>）。从最初具有显著脱靶毒性的 <strong>[[多激酶抑制剂]]</strong>（MKIs），到目前高选择性的第二代 RET 抑制剂（如 <strong>[[塞普替尼]]</strong> 和 <strong>[[普拉替尼]]</strong>），该领域已实现从“广谱打击”到“精准封锁”的范式转变。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RET-TKIs</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Selective RET Targeting Therapy · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[RET]] [[Kinase]] [[Domain]]<br>Inhibitor Mode</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">治疗分类: 分子靶向药物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[RET]] ([[10q11.21]])</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[P07949]] (RET)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高选择性 vs 多激酶</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要成员</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[塞普替尼]], [[普拉替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见适应症</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[RET 融合]] / [[RET 突变]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键检测</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">[[NGS]], [[FISH]], [[IHC]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：封锁致癌驱动轴</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
RET（[[Rearranged during Transfection]]）受体酪氨酸激酶在正常发育中起关键作用。当其发生融合（如 <strong>[[KIF5B-RET]]</strong>）或点突变（如 <strong>[[M918T]]</strong>）时，激酶处于持续激活态。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化域结合：</strong> [[RET-TKIs]] 嵌入激酶域的 ATP 结合位点，通过氢键和疏水相互作用锁定蛋白质构象，阻止底物磷酸化。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>选择性优势：</strong> 第二代选择性抑制剂（如 <strong>[[普吉华]]</strong>）对 RET 的 $IC_{50}$ 比对 <strong>[[VEGFR2]]</strong> 低数百倍。这种特异性大幅减少了以往多激酶抑制剂常见的皮疹、蛋白尿和严重高血压。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游信号切断：</strong> 有效阻断 <strong>[[Ras/MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K/Akt]]</strong> 以及 <strong>[[JAK/STAT]]</strong> 通路，从而诱导肿瘤细胞周期停滞并启动凋亡程序。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：RET 抑制剂的代际更迭与性能对比</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 18%;">药物类别</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">靶点范围</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">临床评价 (2026)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">多激酶抑制剂 (MKIs)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[卡博替尼]], [[凡德他尼]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">RET, MET, VEGFR2, EGFR</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">非特异性强，毒性大，现多用于晚期后线治疗。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">高选择性抑制剂</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[塞普替尼]]</strong>, <strong>[[普拉替尼]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">RET (高度特异)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>一线标准疗法</strong>。ORR 极高 (>70%)，安全性优异。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">新一代/抗耐药型</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[EP0031]], [[LOXO-192]] (在研)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">RET 溶剂前沿突变</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在攻克 <strong>[[G810R/S]]</strong> 等获得性耐药位点。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：全程管理与耐药监测标准</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断：</strong> 根据 <strong>[[NCCN 指南]]</strong>，所有晚期肺癌及甲状腺癌患者应常规行 <strong>[[NGS 测序]]</strong>。识别 RET 状态是启动 [[RET-TKIs]] 治疗的前提，其疗效显著优于化疗或免疫单药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>中枢神经系统管理：</strong> 由于 <strong>[[塞普替尼]]</strong> 等药物具有极强的 <strong>[[血脑屏障]]</strong> 穿透力，对于伴有 <strong>[[脑转移]]</strong> 的患者，应优先考虑使用高选择性抑制剂。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药后的应对：</strong> 长期使用后可能出现获得性突变（如 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong> G810R）。此时应进行 <strong>[[液体活检]]</strong>（cfDNA），评估是否需要切换至处于临床试验阶段的新型抑制剂或联合 <strong>[[MET 抑制剂]]</strong>（若出现旁路扩增）。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[RET 融合]]</strong>：肺癌中以 [[KIF5B]] 为主，甲状腺乳头状癌中以 [[CCDC6]] 为主。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[髓样甲状腺癌]]</strong> (MTC)：常携带遗传性或散发性的 [[RET 突变]]。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[看门人突变]]</strong>：如 [[V804L/M]]，二代抑制剂对此具有较好的抑制活性。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[脱靶毒性]]</strong>：早期 MKIs 常见的因抑制非靶标激酶（如 VEGFR）引发的副作用。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Drilon A, et al. (2020/2026 更新).</strong> <em>Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>).<br><br />
<span style="color: #475569;">[基础点评]：LIBRETTO 系列研究确立了选择性 RET 抑制剂在精准治疗中的核心地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>The Lancet Oncology. (2025).</strong> <em>Mechanisms of Resistance to Selective RET Inhibitors and Future Perspectives.</em> <strong>[Academic Review]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术价值]：深入探讨了 2026 年临床面临的主要耐药挑战及新一代抑制剂的开发策略。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
RET 酪氨酸激酶抑制剂 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[塞普替尼]] (Retevmo) • [[普拉替尼]] (Gavreto) • [[凡德他尼]] • [[卡博替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">检测路径</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[NGS 多基因面板]] • [[液体活检 (ctDNA)]] • [[FISH 探针]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床热点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[G810 溶剂前沿突变]] • [[脑转移响应]] • [[多学科综合诊疗 (MDT)]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.19