第3行：

     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">

     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">

         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">

         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">

−

             <strong>DNA 聚合酶 $\theta$</strong>（DNA Polymerase Theta，简称 <strong>Pol $\theta$</strong> 或 POLQ）是一种在真核生物中高度保守的 A 家族 DNA 聚合酶，也是<strong>[[MMEJ]]</strong>（微同源介导末端连接）修复通路中不可或缺的核心酶。

+

             <strong>DNA 聚合酶 θ</strong>（DNA Polymerase Theta，简称 <strong>Pol θ</strong> 或 POLQ）是一种在真核生物中高度保守的 A 家族 DNA 聚合酶，也是<strong>[[MMEJ]]</strong>（微同源介导末端连接）修复通路中不可或缺的核心酶。

−

             <br>Pol $\theta$ 在结构上独一无二，它同时拥有 N 端<strong>解旋酶</strong>结构域和 C 端<strong>聚合酶</strong>结构域。它主要负责在 DNA <strong>[[双链断裂]] (DSB)</strong> 处促进微同源序列的退火，并进行易错的延伸连接。在正常体细胞中 Pol $\theta$ 表达量极低，但在多种<strong>[[癌症]]</strong>中显著高表达，且与<strong>[[同源重组修复]] (HR)</strong> 缺陷（如 <strong>[[BRCA1]]/2</strong> 突变）存在显著的<strong>[[合成致死]]</strong>效应，因此被视为继 <strong>[[PARP抑制剂]]</strong> 之后最有潜力的广谱抗癌靶点之一。

+

             <br>Pol θ 在结构上独一无二，它同时拥有 N 端<strong>解旋酶</strong>结构域和 C 端<strong>聚合酶</strong>结构域。它主要负责在 DNA <strong>[[双链断裂]] (DSB)</strong> 处促进微同源序列的退火，并进行易错的延伸连接。在正常体细胞中 Pol θ 表达量极低，但在多种<strong>[[癌症]]</strong>中显著高表达，且与<strong>[[同源重组修复]] (HR)</strong> 缺陷（如 <strong>[[BRCA1]]/2</strong> 突变）存在显著的<strong>[[合成致死]]</strong>效应，因此被视为继 <strong>[[PARP抑制剂]]</strong> 之后最有潜力的广谱抗癌靶点之一。

         </p>

         </p>

     </div>

     </div>

第70行：

     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">

     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">

−

         Pol $\theta$ 是真核生物中唯一同时具有解旋酶和聚合酶活性的 DNA 聚合酶，这使得它能够独立完成 MMEJ 的关键步骤：

+

         Pol θ 是真核生物中唯一同时具有解旋酶和聚合酶活性的 DNA 聚合酶，这使得它能够独立完成 MMEJ 的关键步骤：

     </p>

     </p>

−

     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">

     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">

         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">

         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>1. 抓住末端 (Tethering)：</strong> N 端的解旋酶样结构域（Helicase-like domain）具有 ATP 酶活性，它能抓住 ssDNA 末端，并在没有长同源序列的情况下，将两个断裂的 DNA 末端拉在一起。</li>

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>1. 抓住末端 (Tethering)：</strong> N 端的解旋酶样结构域（Helicase-like domain）具有 ATP 酶活性，它能抓住 ssDNA 末端，并在没有长同源序列的情况下，将两个断裂的 DNA 末端拉在一起。</li>

−

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 微同源退火 (Annealing)：</strong> Pol $\theta$ 能够稳定极短的（2-6 bp）微同源碱基配对，这是其他聚合酶无法做到的。</li>

+

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 微同源退火 (Annealing)：</strong> Pol θ 能够稳定极短的（2-6 bp）微同源碱基配对，这是其他聚合酶无法做到的。</li>

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 易错延伸 (Promiscuous Extension)：</strong> C 端的聚合酶结构域保真度极低（Low Fidelity）。它不仅能从微同源区开始延伸，还经常发生<strong>模板滑移</strong>，或者随机抓取周围的序列片段作为模板（Templated Insertions），从而在修复位点留下特征性的“突变疤痕”。</li>

             <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 易错延伸 (Promiscuous Extension)：</strong> C 端的聚合酶结构域保真度极低（Low Fidelity）。它不仅能从微同源区开始延伸，还经常发生<strong>模板滑移</strong>，或者随机抓取周围的序列片段作为模板（Templated Insertions），从而在修复位点留下特征性的“突变疤痕”。</li>

−

             <li style="margin-bottom: 0;"><strong>4. 抗重组活性：</strong> Pol $\theta$ 还能主动置换 [[RAD51]] 蛋白，从而抑制高保真的 [[同源重组]] (HR) 修复，迫使细胞选择易错的 MMEJ。</li>

+

             <li style="margin-bottom: 0;"><strong>4. 抗重组活性：</strong> Pol θ 还能主动置换 [[RAD51]] 蛋白，从而抑制高保真的 [[同源重组]] (HR) 修复，迫使细胞选择易错的 MMEJ。</li>

         </ul>

         </ul>

     </div>

     </div>

第87行：

第85行：

     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">

     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">

−

         Pol $\theta$ 是<strong>[[合成致死]]</strong>策略的理想靶点，其逻辑比 PARP 抑制剂更为直接和专一。

+

         Pol θ 是<strong>[[合成致死]]</strong>策略的理想靶点，其逻辑比 PARP 抑制剂更为直接和专一。

     </p>

     </p>

第95行：

第93行：

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">细胞类型</th>

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">细胞类型</th>

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">修复机制状况</th>

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">修复机制状况</th>

−

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">抑制 Pol $\theta$ 的后果</th>

+

                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">抑制 Pol θ 的后果</th>

             </tr>

             </tr>

             <tr>

             <tr>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">正常细胞</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">正常细胞</td>

−

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">拥有完整的 [[HR]] (BRCA通路) 和 [[NHEJ]]。Pol $\theta$ 表达极低，基本闲置。</td>

+

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">拥有完整的 [[HR]] (BRCA通路) 和 [[NHEJ]]。Pol θ 表达极低，基本闲置。</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>无毒性</strong>。细胞仍可通过 HR 或 NHEJ 高效修复 DNA 断裂。</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>无毒性</strong>。细胞仍可通过 HR 或 NHEJ 高效修复 DNA 断裂。</td>

             </tr>

             </tr>

             <tr>

             <tr>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRCA 缺陷肿瘤</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRCA 缺陷肿瘤</td>

−

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR 通路瘫痪。细胞产生代偿机制，<strong>高度依赖</strong> Pol $\theta$ 介导的 MMEJ 来维持基因组完整性。</td>

+

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR 通路瘫痪。细胞产生代偿机制，<strong>高度依赖</strong> Pol θ 介导的 MMEJ 来维持基因组完整性。</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>细胞死亡</strong>。修复通路的“备胎”也被切断，基因组灾难性崩溃。</td>

                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>细胞死亡</strong>。修复通路的“备胎”也被切断，基因组灾难性崩溃。</td>

             </tr>

             </tr>

第111行：

第109行：

     <p style="font-size: 0.9em; color: #64748b; background-color: #f1f5f9; padding: 10px; border-left: 4px solid #94a3b8;">

     <p style="font-size: 0.9em; color: #64748b; background-color: #f1f5f9; padding: 10px; border-left: 4px solid #94a3b8;">

−

         <strong>药物进展：</strong> 针对 Pol $\theta$ 聚合酶活性位点的抑制剂（如 <strong>ART558</strong>, <strong>Novobiocin</strong>）正在进行临床前或早期临床研究，有望解决 PARP 抑制剂耐药的问题。

+

         <strong>药物进展：</strong> 针对 Pol θ 聚合酶活性位点的抑制剂（如 <strong>ART558</strong>, <strong>Novobiocin</strong>）正在进行临床前或早期临床研究，有望解决 PARP 抑制剂耐药的问题。

     </p>

     </p>

第117行：

第115行：

     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 15px;">

     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 15px;">

−

         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CRISPR 诱导的插入：</strong> 虽然 CRISPR-Cas9 主要通过 NHEJ 产生缺失，但有时会出现意想不到的小片段<strong>插入 (Insertion)</strong>。研究证实，这些插入往往是由 Pol $\theta$ 介导的，它会抓取切割位点附近的 DNA 序列进行“乱序”合成。</li>

+

         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CRISPR 诱导的插入：</strong> 虽然 CRISPR-Cas9 主要通过 NHEJ 产生缺失，但有时会出现意想不到的小片段<strong>插入 (Insertion)</strong>。研究证实，这些插入往往是由 Pol θ 介导的，它会抓取切割位点附近的 DNA 序列进行“乱序”合成。</li>

−

         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TMEJ 策略：</strong> 在基因编辑设计中，如果希望实现特定长度的缺失，可以通过在切割位点设计微同源序列，主动招募 Pol $\theta$ 进行修复，从而实现<strong>可预测的编辑结果</strong>。</li>

+

         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TMEJ 策略：</strong> 在基因编辑设计中，如果希望实现特定长度的缺失，可以通过在切割位点设计微同源序列，主动招募 Pol θ 进行修复，从而实现<strong>可预测的编辑结果</strong>。</li>

     </ul>

     </ul>

第125行：

第123行：

         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">

         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">

−

             [1] <strong>Wood RD, Doublié S. (2016).</strong> <em>DNA polymerase $\theta$ (POLQ), double-strand break repair, and cancer.</em> <strong>[[DNA Repair]]</strong>. <br>

+

             [1] <strong>Wood RD, Doublié S. (2016).</strong> <em>DNA polymerase θ (POLQ), double-strand break repair, and cancer.</em> <strong>[[DNA Repair]]</strong>. <br>

−

             <span style="color: #475569;">[点评]：综述了 Pol $\theta$ 的结构特征及其在癌症生物学中作为“备用修复系统”的作用。</span>

+

             <span style="color: #475569;">[点评]：综述了 Pol θ 的结构特征及其在癌症生物学中作为“备用修复系统”的作用。</span>

         </p>

         </p>

         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">

         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">

−

             [2] <strong>Mateos-Gomez PA, et al. (2015).</strong> <em>Mammalian polymerase $\theta$ promotes alternative NHEJ and suppresses recombination.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>

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             [2] <strong>Mateos-Gomez PA, et al. (2015).</strong> <em>Mammalian polymerase θ promotes alternative NHEJ and suppresses recombination.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>

−

             <span style="color: #475569;">[点评]：里程碑论文。揭示了 Pol $\theta$ 的双重功能：既促进 MMEJ，又通过置换 RAD51 抑制 HR，从而解释了其在基因组不稳定性中的关键角色。</span>

+

             <span style="color: #475569;">[点评]：里程碑论文。揭示了 Pol θ 的双重功能：既促进 MMEJ，又通过置换 RAD51 抑制 HR，从而解释了其在基因组不稳定性中的关键角色。</span>

         </p>

         </p>

         <p style="margin: 12px 0;">

         <p style="margin: 12px 0;">

−

             [3] <strong>Zhou J, et al. (2021).</strong> <em>Artios Pharma's Pol $\theta$ inhibitor ART558 targets synthetic lethality in BRCA-deficient cancers.</em> <strong>[[Nature Communications]]</strong>. <br>

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             [3] <strong>Zhou J, et al. (2021).</strong> <em>Artios Pharma's Pol θ inhibitor ART558 targets synthetic lethality in BRCA-deficient cancers.</em> <strong>[[Nature Communications]]</strong>. <br>

−

             <span style="color: #475569;">[点评]：报道了首个强效、选择性的 Pol $\theta$ 小分子抑制剂 ART558，验证了其在体内外的合成致死活性。</span>

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             <span style="color: #475569;">[点评]：报道了首个强效、选择性的 Pol θ 小分子抑制剂 ART558，验证了其在体内外的合成致死活性。</span>

         </p>

         </p>

     </div>

     </div>

第142行：

第140行：

     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">

     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">

         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">

         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">

−

             Pol $\theta$ 功能网络 · 知识图谱

+

             Pol θ 功能网络 · 知识图谱

         </div>

         </div>

         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">

         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">

Pol θ - 版本历史

2026年2月4日 (三) 08:59 77921020

77921020：建立内容为“