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Pinometostat - 版本历史
2026-04-07T23:33:43Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Pinometostat</strong>（代号 EPZ-5676）是全球首个进入临床研究的选择性、小分子 <strong>[[DOT1L]]</strong> 组蛋白甲基转移酶抑制剂。它通过竞争性结合 DOT1L 的 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合位点，特异性阻断 <strong>[[H3K79]]</strong>（组蛋白H3第79位赖氨酸）的甲基化过程。该药物主要针对携带 <strong>[[KMT2A 重排]]</strong>（即 MLL 重排）的急性白血病。在病理状态下，MLL 融合蛋白会错误地募集 DOT1L 至 <strong>[[HOXA9]]</strong> 和 <strong>[[MEIS1]]</strong> 等关键原癌基因位点，导致 H3K79 过度甲基化并诱发白血病。Pinometostat 的出现为从表观遗传层面“重编程”白血病细胞提供了全新的治疗策略。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Pinometostat (EPZ-5676)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">First-in-class DOT1L Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶向 H3K79 甲基转移酶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">CAS 编号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1380317-28-1</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">DOT1L (KMT4)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">KMT2Ar (MLL-r) AML/ALL</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">静脉连续输注 (IV)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">562.7 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发商</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">Epizyme (已被 Ipsen 收购)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：阻断“组蛋白代码”的错误书写</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Pinometostat 的抗肿瘤活性源于其对染色质状态的精确逆转，尤其是在 MLL 融合基因驱动的白血病背景下：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DOT1L 依赖性：</strong><br />
<br>DOT1L 是人体内唯一的 H3K79 甲基转移酶。在 KMT2A 重排白血病中，突变的融合蛋白会将 DOT1L 错误引导至原本不应高度表达的基因区域。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因静默：</strong><br />
<br>Pinometostat 结合 DOT1L 后，阻止了 H3K79 甲基化。由于 H3K79me2 是基因转录活跃的标志，其水平下降会导致 <strong>[[HOXA9]]</strong> 和 <strong>[[MEIS1]]</strong> 等维持白血病细胞“永生化”的基因发生转录静默。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导终末分化：</strong><br />
<br>随着白血病驱动程序的关闭，原始白血病细胞重新获得分化能力，转变为正常的成熟血细胞或进入凋亡程序。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床评价：从单药突破到联合探索</h2><br />
<div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">早期临床反馈</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
在针对成年及儿童 R/R KMT2Ar 白血病的 Phase 1 研究中，Pinometostat 展示了良好的安全性和生物标志物响应，但在重度预处理患者中单药完全缓解（CR）率有限。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价维度</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究观察结果</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药效动力学 (PD)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">外周血单核细胞中 H3K79me2 水平显著且持续下降。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">证明药物成功击中靶点并抑制酶活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床响应</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到部分缓解 (PR) 及骨髓白血病细胞比例下降。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药疗效尚不足以作为终末期患者的一线方案。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">无明显的剂量限制性毒性 (DLT)，常见为胃肠道反应。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">优越的安全窗口为后续联合用药奠定了基础。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗管理：表观遗传协同战</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
鉴于 Pinometostat 单药的局限性，目前的治疗开发重心已转向多靶点协同：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合 Menin 抑制剂：</strong><br />
<br>研究发现，同时抑制 <strong>[[Menin]]</strong>（KMT2A 的支架蛋白）和 DOT1L 具有显著的协同效应。这种“双重打击”能更彻底地关闭致癌转录网络。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与标准诱导化疗联用：</strong><br />
<br>将 Pinometostat 加入“7+3”等经典化疗方案，旨在通过表观遗传调节使白血病细胞对化疗药物更加敏感。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>长效制剂开发：</strong><br />
<br>由于 Pinometostat 半衰期短，需持续输注。目前二代 DOT1L 抑制剂正朝着口服化和长效化方向改良。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Stein AS, et al. (2018).</strong> <em>A phase 1 study of the DOT1L inhibitor pinometostat (EPZ-5676) in adults with relapsed or refractory leukemia particularly those with MLL rearrangement.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2018;131(24):2661-2669.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项临床试验是 DOT1L 靶向疗法的里程碑，首次在人体中验证了 H3K79 甲基化抑制的安全性与药效学可行性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Waters NJ, et al. (2017).</strong> <em>Preclinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pinometostat (EPZ-5676), a First-in-Class, Selective DOT1L Inhibitor.</em> <strong>[[European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics]]</strong>. 2017;42(6):891-901.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：详细解析了 Pinometostat 对 H3K79me2 的高度特异性抑制机制，为其在 KMT2Ar 白血病中的应用提供了理论支撑。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Pinometostat 调控网络 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[DOT1L]] (KMT4) • SAM 结合位点 • H3K79 甲基化</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游受抑基因</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HOXA9]] • [[MEIS1]] • [[PBX3]] • [[BCL2]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">协同通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Menin-KMT2A 轴]] • [[DNA 损伤修复]] • [[凋亡途径]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MLL 重排白血病]] • [[KMT2A 重排]] • 侵袭性淋巴瘤</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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