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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>IAG933</strong> 是一种处于临床开发阶段的、首创（First-in-class）且高效的口服 <strong>[[TEAD]] 抑制剂</strong>，由诺华（Novartis）公司研发。作为 <strong>[[Hippo 信号通路]]</strong> 的关键靶向药物，IAG933 旨在阻断 YAP/TAZ 转录共激活因子与 TEAD 转录因子的物理结合（PPI 抑制）。该药物在携带 <strong>[[NF2]]</strong> 缺失或 Hippo 通路其他基因突变（如 <em>LATS1/2</em>）的恶性肿瘤中展现出显著的抗肿瘤活性。不同于第一代变构抑制剂，IAG933 通过直接干扰转录复合体的组装，有效抑制下游促生存基因的表达，目前正作为单一疗法或联合疗法探索用于治疗 <strong>[[恶性间皮瘤]]</strong> 及其他先进实体瘤。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[药物百科：IAG933]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Pan-TEAD 蛋白互作抑制剂 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：TEAD1/2/3/4 复合物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2642513-33-3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PPI 抑制剂</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发阶段</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Phase I (NCT04857372)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要药效靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TEAD1-4</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发厂商</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">Novartis (诺华)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：瓦解 Hippo 通路的转录引擎</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
IAG933 的设计突破了传统转录因子难以成药的困境，其核心药理逻辑建立在对 Hippo 信号末端的直接物理干预之上：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>蛋白-蛋白互作（PPI）阻断：</strong> IAG933 能够高效嵌入 TEAD 蛋白的结合界面，竞争性地阻止其与 <strong>[[YAP]]</strong> 或 <strong>[[TAZ]]</strong> 结合。由于 TEAD 必须通过募集这些共激活因子才能获得转录活性，IAG933 相当于从根源上“熄灭”了该转录引擎。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-TEAD 覆盖：</strong> 该分子对 TEAD 家族的所有四个成员（TEAD1-4）均具有极高的亲和力。这种广谱特性避免了由于单一 TEAD 亚型被抑制后发生的家族成员代偿。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录程序逆转：</strong> 通过阻断 TEAD 的激活，IAG933 显著下调 <strong>[[CTGF]]</strong>、<strong>[[CYR61]]</strong> 和 <strong>[[BCL2L1]]</strong> 等基因的转录水平。这些基因在 Hippo 通路失调的细胞中负责驱动细胞无限增殖、抑制凋亡并增强肿瘤细胞的迁移能力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 NF2 缺失的特异性：</strong> <strong>[[NF2]]</strong>（Merlin）是 Hippo 通路的上游负调节子。NF2 的功能缺失会导致 YAP/TAZ 持续进入细胞核，使肿瘤细胞产生对 TEAD 信号的成瘾性，这也是 IAG933 临床筛选患者的核心分子标志物。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：IAG933 试验进展与适应症</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">目标分子特征</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">试验目的</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">预期临床价值</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性间皮瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF2 突变/缺失</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性、耐受性与初步药效评价。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">为传统治疗失败的间皮瘤患者提供精准治疗选择。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[晚期实体瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">LATS1/2 缺失, YAP/TAZ 融合</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">确定 II 期临床建议剂量 (RP2D)。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索 Hippo 通路驱动型肿瘤的广谱抑瘤效果。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[联合用药探索]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">EGFR/RAS 通路耐药</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">克服旁路激活导致的获得性耐药。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">封锁癌细胞在激酶抑制剂压力下的“进化逃生”。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对转录中枢的精准围剿</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
IAG933 的临床应用旨在填补 Hippo 通路靶向药物的空白，其诊疗逻辑如下：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子标志物富集：</strong> 优先筛选具有 <strong>[[NF2]]</strong> 截断突变、<strong>[[LATS1 / 2]]</strong> 缺失或 <strong>[[WWTR1 (TAZ)]]</strong> 基因融合的患者。这类患者的肿瘤生长极度依赖 TEAD 活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直通路拦截：</strong> 正在进行 IAG933 与 <strong>[[EGFR 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 抑制剂的联用研究。Hippo 通路已被确认为多种激酶抑制剂耐药后的核心补偿路径，IAG933 的介入有望逆转耐药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肾脏安全性管理：</strong> 由于 TEAD 家族在肾脏发育和稳态中具有生理作用，临床试验中需密切监测肾功能指标（如胱抑素 C），以确定最佳的治疗窗。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药效学评估：</strong> 通过活检样本中 <strong>[[CYR61]]</strong> 和 CTGF 表达水平的下调幅度，实时评估药物对目标转录程序的抑制深度。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TEAD 家族]]</strong>：包含四个同源转录因子，是 Hippo 通路的最终执行端。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[YAP / TAZ]]</strong>：通过核易位激活 TEAD，驱动肿瘤发生的“原凶”辅因子。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NF2 / Merlin]]</strong>：抑制 Hippo 通路激活的核心抑癌蛋白。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[VT3989]]</strong>：IAG933 在 TEAD 抑制领域的关键竞争或对标候选药物。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Novartis Pharmaceuticals. (2022).</strong> <em>Study of Safety and Tolerability of IAG933 in Patients With Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[ClinicalTrials.gov]]</strong>. [Academic Presentation]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该临床试验正式拉开了 PPI 类 TEAD 抑制剂在人体测试中评估 Hippo 通路可成药性的序幕。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Dey A, et al. (2020).</strong> <em>Targeting the Hippo pathway in cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：系统阐述了针对 TEAD-YAP 相互作用界面进行药物设计的生化挑战与转化前景。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
IAG933：Hippo 靶向药理与临床路径 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">作用机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TEAD-YAP PPI blockade]] • [[Pan-TEAD inhibition]] • [[Transcriptional silencing]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NF2 loss]] • [[LATS1/2 mutation]] • [[YAP1 amplification]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争产品</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VT3989]] (pan-TEAD) • [[IK-930]] (TEAD1 selective) • [[ION537]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">主要挑战</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Renal toxicity management]] • [[Acquired resistance]] • [[Dosing optimization]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101