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Galunisertib - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Galunisertib</strong>（研发代码 LY2157299）是全球首个进入临床开发的口服小分子 <strong>[[ALK5]]</strong>（TGF-β I 型受体）激酶选择性抑制剂。由礼来公司（Eli Lilly）开发，Galunisertib 通过竞争性抑制 ALK5 的 ATP 结合位点，精准阻断 <strong>[[TGF-β]]</strong> 诱导的 <strong>[[SMAD2]]</strong> 和 <strong>[[SMAD3]]</strong> 磷酸化。作为转化生长因子-β 信号通路的先驱药物，Galunisertib 旨在逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤细胞的侵袭性转移，并缓解促纤维化反应。尽管其临床开发策略经历多次调整，但其建立的“间歇性给药”方案为后续 TGF-β 通路药物的安全性评价奠定了重要基础。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[Galunisertib]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">首创 ALK5 抑制剂 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<span style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8;">[Galunisertib Molecular Structure]</span><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心特性：首个进入临床的 TKI</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">700874-72-2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ALK5 (TGFBR1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">选择性指标</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">IC50 ~50 nM (ALK5)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C22H19N5O</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药代动力学</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">T1/2 ~2-3 小时</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">特殊给药</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">14天给药/14天停药</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路的化学阻断</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Galunisertib 作为一种二氢吡咯并吡唑衍生物，其对 TGF-β 信号轴的调控体现了高度的分子特异性：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> Galunisertib 能够直接结合在 ALK5 激酶域的活性口袋内，阻断 ATP 的结合。这使得 ALK5 即使在被 TGFBR2 磷酸化激活后，也无法发挥其激酶活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断 SMAD 级联：</strong> 药物通过抑制 ALK5，直接切断了下游效应因子 <strong>[[SMAD2]]</strong> 和 <strong>[[SMAD3]]</strong> 的磷酸化路径。这意味着 SMAD 复合体无法形成并进入细胞核，从而关闭了包括 <strong>[[纤连蛋白]]</strong> 和 <strong>[[PAI-1]]</strong> 在内的靶基因转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制上皮-间质转化（EMT）：</strong> 在恶性肿瘤模型中，Galunisertib 显著降低了 <strong>[[E-钙粘蛋白]]</strong> 的丢失，通过维持细胞极性来削弱癌细胞的迁移和侵袭能力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫微环境重塑：</strong> 它能有效降低肿瘤内调节性 T 细胞（Treg）的募集，并增强自然杀伤（NK）细胞和 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：Galunisertib 的临床轨迹</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">组合方案</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药理获益</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">当前评价</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肝细胞癌 (HCC)]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[索拉非尼]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 AFP 高表达亚组中观察到总生存期（OS）延长。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展示了良好的 PK/PD 关联。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤 (GBM)]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[放疗/替莫唑胺]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制神经胶质母细胞瘤干细胞样表型。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性良好，但 OS 改善不显著。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[吉西他滨]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过抑制基质屏障，增强常规化疗药物的渗透。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">PFS 达到临床预期。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[骨髓增生异常综合征]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药治疗</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">逆转 TGF-β 诱导的红系造血抑制。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者脱离输血依赖。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：安全性驱动的间歇性方案</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Galunisertib 的开发史为整个 TGF-β 通路药物的毒性管理提供了模板，特别是其独创的剂量策略：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>间歇性给药（14/14 模式）：</strong> 由于 TGF-β 通路在心脏瓣膜和血管内皮维持中具有生理作用，Galunisertib 采用了给药 14 天、停药 14 天的循环模式。这种策略在确保临床有效浓度的同时，成功规避了早期临床前动物实验中观察到的心脏毒性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物指导：</strong> 临床研究中广泛使用磷酸化 SMAD2（p-SMAD2）水平作为药效学指标。通过监测外周血或肿瘤组织中 p-SMAD2 的降低比例，可以精准调整患者的暴露量。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合免疫治疗：</strong> 近年的策略重心在于将 Galunisertib 作为一种“微环境重塑剂”，与 <strong>[[PD-1/PD-L1 抑制剂]]</strong> 联用，旨在解决 TGF-β 介导的免疫排斥性表型。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ALK5 (TGFBR1)]]</strong>：Galunisertib 竞争性结合的分子靶标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Vactosertib]]</strong>：新一代高选择性 ALK5 抑制剂，吸收和半衰期更优。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[p-SMAD2]]</strong>：评估 Galunisertib 信号抑制程度的核心标志物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[AFP (甲胎蛋白)]]</strong>：在 HCC 治疗中用于筛选 Galunisertib 获益人群的关键指标。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Herbertz S, et al. (2015).</strong> <em>Clinical development of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta signaling receptors.</em> <strong>[[Drug Design, Development and Therapy]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项综述详尽记录了 Galunisertib 从药物发现到临床安全性评价的全过程，是 TGF-β 通路药学的必读文献。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Giannelli G, et al. (2017).</strong> <em>TGF-beta pathway inhibition by galunisertib (LY2157299 monohydrate) in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：提供了 Galunisertib 在 HCC 治疗中具有临床活性和可接受安全性特征的重要实证。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Galunisertib 临床开发集成 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">抑制模式</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ATP 竞争性]] • [[ALK5 选择性]] • [[胞内信号阻断]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物动力学</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[口服单水合物]] • [[快速吸收]] • [[间歇性剂量设计]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">联合靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGFR (Sorafenib)]] • [[PD-1 (Nivolumab)]] • [[Temozolomide]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">主要药效</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SMAD 磷酸化抑制]] • [[反转免疫抑制]] • [[减少间质张力]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
23.172.200.5