https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=G12D_%E7%AA%81%E5%8F%98
G12D 突变 - 版本历史
2026-04-08T13:16:34Z
本wiki的该页面的版本历史
MediaWiki 1.35.1
https://www.yiliao.com/index.php?title=G12D_%E7%AA%81%E5%8F%98&diff=317692&oldid=prev
223.160.138.153：建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面
2026-04-08T07:54:28Z
<p>建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面</p>
<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>G12D 突变</strong>（G12D Mutation）是指 Ras 蛋白家族（最常见于 <strong>[[KRAS]]</strong>）第 12 位的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）取代的一种致癌性错义突变。作为人类恶性肿瘤中频率最高的驱动突变之一，G12D 在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中占据核心地位。该突变通过抑制 Ras 蛋白的内源性 GTP 水解活性，使其持续处于与 GTP 结合的活跃状态，从而无节制地激活下游 <strong>[[Ras-MAPK]]</strong> 及 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 信号通路。长期以来，G12D 因其平滑的分子表面和极高的 GTP 亲和力被视为“不可成药”靶点，但近年来高选择性小分子抑制剂的突破性进展正在重塑其治疗格局。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KRAS G12D</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Ras 家族核心突变 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构特征：P-loop 关键位点突变</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">关联基因</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">KRAS (亦见于 NRAS/HRAS)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3845 (KRAS)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6407</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P01116</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">21 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变频率 (胰腺癌)</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">约 40% - 45%</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：GTP 水解引擎的永久“熄火”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
KRAS 蛋白如同一个精确的分子开关，在非活性的 GDP 结合态与活性的 GTP 结合态之间循环。G12D 突变彻底破坏了这一稳态调节：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻与催化受阻：</strong>第 12 位甘氨酸位于 P-loop 环，是 GTP 结合口袋的关键部分。当其变为带负电荷且体积较大的天冬氨酸（D）后，会干扰 <strong>[[GAP]]</strong>（GTP 酶激活蛋白）的进入，使 Ras 蛋白失去将 GTP 水解为 GDP 的能力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>本底水解率下降：</strong>即使没有 GAP 的协助，正常的 Ras 也会缓慢自发水解 GTP。G12D 突变体将这一本底速率降低了数倍，导致细胞内 Ras-GTP 水平异常升高。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号持续级联：</strong>处于常开状态的 KRAS-G12D 持续招募并激活下游效应蛋白，如 <strong>[[Raf]]</strong>（启动 MAPK 级联）和 <strong>[[PI3K]]</strong>，从而诱导不受控的细胞周期演进和代谢重编程。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：G12D 突变在各癌种中的分布</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌症类型</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">KRAS 突变占比</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">G12D 在 KRAS 中的占比</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">> 90%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 45% (头号驱动因子)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 45%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 28%</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 30%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 15% (多见于非吸烟者)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从靶向空白到临床突破</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
不同于 G12C 突变可以利用半胱氨酸的亲核性进行共价结合，G12D（天冬氨酸）的靶向难度极高。目前的探索方案包括：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性 G12D 非共价抑制剂：</strong>代表药物如 <strong>[[MRTX1133]]</strong>。该药通过优化分子间的范德华力和盐桥作用，精确锁定 G12D 突变体的非活性构象，目前在胰腺癌临床研究中展现了显著的抑瘤活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 Ras 抑制剂 (Pan-RAS)：</strong>如 <strong>RMC-6236</strong>。此类药物靶向 Ras 家族共有的三复合物（RAS-ON），能够同时抑制 G12D、G12V 等多种变异状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直联合通路阻断：</strong>为了克服代偿性激活，常采用 G12D 抑制剂联合 <strong>[[SHP2 抑制剂]]</strong>、<strong>[[SOS1 抑制剂]]</strong> 或西妥昔单抗，旨在从上游彻底截断 Ras 信号。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫疗法与疫苗：</strong>针对 G12D 的 <strong>[[mRNA 疫苗]]</strong> 及 TCR-T 细胞疗法正在针对晚期实体瘤开展探索，试图利用该新抗原激发持久的抗肿瘤免疫反应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[KRAS G12C]]</strong>：第一个实现成药突破的 Ras 突变点位。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MRTX1133]]</strong>：目前研究最深入的口服 KRAS G12D 抑制剂。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Ras-MAPK 信号通路]]</strong>：Ras 激活后最主要的下游“命令链”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[GAP]] (GTPase 激活蛋白)</strong>：正常 Ras 的“刹车”，在 G12D 突变中失效。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[SOS1]]</strong>：催化 Ras 活化的“助推器”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 0;"><strong>[[三复合物抑制剂]]</strong>：一种靶向 Ras 活跃构象的新型药物设计。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Wang X, et al. (2022).</strong> <em>Discovery of MRTX1133, a Selective and Potent KRAS G12D Inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. 65(23):15556–15577. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究详尽阐述了克服 G12D 缺乏半胱氨酸这一化学难点的分子逻辑，标志着胰腺癌靶向治疗的新纪元。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Kemp SB, et al. (2023).</strong> <em>Efficacy of KRAS G12D inhibition in pancreatic ductal adenocarcinoma models.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 13(1):152–171.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：提供了 G12D 抑制剂在临床前复杂肿瘤微环境中诱导肿瘤消退及重塑免疫环境的有力证据。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Prior IA, et al. (2020).</strong> <em>A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. 80(14):2969–2974.<br><br />
<span style="color: #475569;">[临床关联]：系统化梳理了 G12D 在不同组织来源肿瘤中的频率差异及临床预后意义。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Ras 信号网络与肿瘤精准打击 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12V]] • [[KRAS G12C]] • [[KRAS G13D]] • [[NRAS Q61L]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[GAP]] • [[GEF]] • [[SHP2]] • [[SOS1]] • [[NF1]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">在研药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[LY3537982]] • [[HRS-4642]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿技术</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Ras 定向降解 (PROTAC)]] • [[新抗原癌症疫苗]] • 针对 RAS-ON 的共价联合</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.153