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Delta-like 4 - 版本历史
2026-04-23T16:29:11Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Delta-like 4</strong> (DLL4) 是 <strong>[[Notch 信号通路]]</strong> 的核心跨膜配体之一，属于 DSL（Delta/Serrate/LAG-2）家族。它主要表达于血管内皮细胞，特别是在新生血管的“顶端细胞”（Tip cells）中。DLL4 通过与其受体 Notch1 或 Notch4 结合，触发侧向抑制机制，精确调控血管分支的密度与模式。在肿瘤生物学中，DLL4 的过表达往往导致“非功能性”血管的异常增殖，从而参与肿瘤的血液供应调节。它是继 VEGF 之后，抗肿瘤血管生成领域最具潜力的策略靶点之一。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[DLL4 / 基因百科]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">血管生成之关键“刹车” · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">染色体定位：15q15.1</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez Gene ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">54567</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2910</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Q9NR61</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~74.6 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构域特征</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MNNL / DSL / EGF-like</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要表达部位</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">血管内皮细胞 (动脉)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：血管生成的侧向抑制逻辑</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
DLL4 在生理性血管生成中扮演着“交通指挥员”的角色，其作用机制主要通过 VEGF 信号的反向调节实现：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>顶端细胞（Tip Cell）选择：</strong> 在血管新生前缘，VEGF 浓度最高的细胞会首先上调 <strong>[[DLL4]]</strong>。这枚细胞通过 DLL4 向相邻细胞发送 Notch 信号。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侧向抑制：</strong> 相邻细胞受 Notch 激活后，会下调自身的 <strong>[[VEGFR2]]</strong> 表达并上调 <strong>[[VEGFR1]]</strong>（诱饵受体），从而转变为“柄细胞”（Stalk cells）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调控平衡：</strong> 这一机制确保了血管不会发生过度分支。如果 DLL4 缺失，血管会呈现极其紊乱的过度分支状态，虽然血管数量增加，但多为无血流灌注的“死路”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>T 细胞发育：</strong> 除了血管系统，胸腺上皮细胞表达的 DLL4 是驱动造血干细胞向 T 细胞谱系分化的必需信号，缺失 DLL4 会导致 T 细胞发育受阻，转而向 B 细胞分化。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：DLL4 在病理状态下的表现</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">DLL4 表达状态</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">病理生理后果</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">诊断/预后价值</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性实体瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">内皮及肿瘤细胞过表达。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">维持功能性血管密度，支持肿瘤生长。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 VEGF 抑制剂耐药性相关。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[心血管缺血]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">表达水平受抑。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">侧支循环建立不足，组织修复缓慢。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为血管修复潜力的评估指标。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[免疫缺陷]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">胸腺上皮缺失。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">胸腺细胞无法完成 T 细胞定向。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">见于某些严重的联合免疫缺陷疾病。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">管理策略：靶向 DLL4 的“反直觉”疗法</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 DLL4 的治疗策略与传统的抗血管生成药物（减少血管）不同，它通过诱导“无功能血管增生”来消耗肿瘤：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DLL4 拮抗抗体：</strong> 如 <strong>[[Demcizumab]]</strong>。通过阻断 DLL4，诱导血管过度分支。由于这些新血管缺乏周细胞覆盖且无灌注能力，肿瘤反而会因缺氧和营养匮乏而死亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服 VEGF 耐药：</strong> 当肿瘤对贝伐珠单抗等药物产生抗性时，往往是因为 DLL4-Notch 通路被激活以维持血管稳定性。联合使用 DLL4 抑制剂可显著增强疗效。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 长期抑制 DLL4 可能导致肝窦扩张和心脏瓣膜问题，2026 年的临床实践常采用<strong>[[间歇性给药]]</strong>策略以降低安全性风险。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体：</strong> 研发同时靶向 <strong>[[VEGF]]</strong> 和 <strong>[[DLL4]]</strong> 的双抗（如 Navicixizumab），旨在通过单一分子实现对血管生成的全方位打击。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Notch1]]</strong>：DLL4 在血管内皮上的主要受体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[VEGF]]</strong>：诱导 DLL4 表达的上游信号，血管生成的发动机。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Tip Cell vs Stalk Cell]]</strong>：DLL4 介导的侧向抑制产生的经典细胞分型。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Jagged1]]</strong>：DLL4 的“竞争者”，在血管分支中常表现为拮抗作用。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Noguera-Troano V, et al. (2006).</strong> <em>DLL4 is essential for the formation of the embryonic vascular system.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项基础研究首次通过基因敲除模型证明了 DLL4 在血管分支控制中的绝对地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Ridgway J, et al. (2006).</strong> <em>Inhibition of DLL4 signalling inhibits tumour growth by promoting non-productive angiogenesis.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：提出了抗 DLL4 治疗肿瘤的革命性假说——通过“制造废血管”来饿死肿瘤。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
DLL4：血管轴线、免疫分化与治疗交互 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活上游</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGF-A]] • [[Hypoxia (HIF-1alpha)]] • [[Shear Stress]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游受体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Notch1]] • [[Notch4]] • [[NICD release]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物学表型</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Stalk cell induction]] • [[T-cell lineage commitment]] • [[Vascular pruning]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">靶向药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Demcizumab]] • [[Navicixizumab]] • [[Enoticumab]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
185.180.13.100