https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=CEP-1347
CEP-1347 - 版本历史
2026-04-20T21:15:08Z
本wiki的该页面的版本历史
MediaWiki 1.35.1
https://www.yiliao.com/index.php?title=CEP-1347&diff=318313&oldid=prev
223.160.136.101：建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面
2026-04-20T06:07:28Z
<p>建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面</p>
<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>CEP-1347</strong>（又称 KT-7515）是一种口服活性的、半合成的吲哚咔唑衍生物，作为<strong>混合谱系激酶（MLK）家族</strong>（主要是 MLK1, MLK2, MLK3）的高选择性抑制剂。它在神经科学领域具有里程碑意义，被开发用于治疗 <strong>[[帕金森病]]</strong>（PD）。其核心药理作用是通过阻断 MLK 介导的 <strong>[[JNK 信号通路]]</strong> 激活，从而防止多巴胺能神经元发生程序性死亡。尽管在著名的 PRECEPT 临床三期试验中未能显著延缓 PD 患者的残障进展，但 CEP-1347 依然是研究神经元损伤、应激诱导凋亡及 MAPK 信号网络的重要药理学工具。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[CEP-1347 / KT-7515]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">MLK 家族神经保护剂 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：MLK1 / 2 / 3</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">156355-83-0</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">583.7 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分类</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">吲哚咔唑衍生物</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">目标激酶基因</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">MAP3K9, 10, 11</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床试验状态</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">终止 (Phase III)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发机构</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #0f172a;">Cephalon (Kyowa Kirin)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：拦截“神经元自毁”指令</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
CEP-1347 通过抑制 MAP3K 家族中的 <strong>[[MLK]]</strong> 成员，在应激级联的最上游切断凋亡信号流：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MLK 抑制：</strong> CEP-1347 能够竞争性结合 MLK3 等激酶的 ATP 结合口袋。在神经元面临氧化应激或神经营养因子缺失时，MLK 是开启下游死亡路径的“第一张多米诺骨牌”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游阻断：</strong> 通过抑制 MLK，CEP-1347 阻止了 <strong>[[MKK4]]</strong> 和 <strong>[[MKK7]]</strong> 的磷酸化，进而防止了核心效应分子 <strong>[[JNK]]</strong> 的激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内响应减弱：</strong> 由于 JNK 无法活化，转录因子 <strong>[[c-Jun]]</strong> 的磷酸化水平大幅下降，从而抑制了促凋亡基因（如 <em>Bim</em>, <em>FasL</em>）的转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>线粒体保护：</strong> 该机制能有效维持线粒体膜电位，防止 <strong>[[细胞色素 c]]</strong> 释放，最终在形态学上表现为神经元轴突回缩的减缓和细胞存活率的提升。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：CEP-1347 在帕金森病研究中的历程</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">研究阶段</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心发现 / 试验名称</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表型特征</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">结论与影响</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床前研究</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">MPTP 诱导模型</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著减少黑质多巴胺能神经元的丢失，改善运动机能。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">被认为是当时最具潜力的疾病修饰疗法（Disease-modifying）。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Phase II/III</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[PRECEPT 试验]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">入组 806 名早期 PD 患者，评估其延缓左旋多巴治疗需求的能力。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>失败。</strong> 试验因无效性而提前终止，药物未见临床获益。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">学术研究期</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAPK 通路分析</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">揭示了 MLK/JNK 轴线在除 PD 以外（如听力损失、AD）的角色。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为通路研究的“标准参考品”被广泛引用。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">科研策略：从临床挫折到机制启示</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
CEP-1347 的临床失败为帕金森病的药物研发提供了深刻的教训和全新的视角：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>时机选择（Timing）：</strong> 专家推测临床失败的部分原因在于入组患者虽为“早期”，但其黑质多巴胺能神经元已死亡超过 50%，错过了神经保护干预的“黄金窗口”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多靶点补偿：</strong> 单一阻断 MLK 路径可能诱导其他并行通路（如 p38 MAPK）代偿性活化。目前的策略更趋向于多通路协同抑制。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>听觉神经保护研究：</strong> 研究发现 CEP-1347 对氨基糖苷类抗生素引起的耳蜗毛细胞死亡具有显著保护作用，为治疗 <strong>[[感音神经性耳聋]]</strong> 提供了新思路。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AD 关联性：</strong> 在阿尔茨海默病模型中，CEP-1347 被用于研究阻断 <strong>[[Tau 蛋白]]</strong> 磷酸化的可行性，尽管尚未再次进入临床。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MLK3]]</strong>：CEP-1347 在体内发挥保护作用的最核心催化靶标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PRECEPT 试验]]</strong>：PD 药物研发史上著名的、具有警示意义的大规模临床研究。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[多巴胺能神经元]]</strong>：PD 患者中主要丢失的、CEP-1347 旨在挽救的目标细胞。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[神经营养因子]]</strong>：其缺乏引发的凋亡级联是 CEP-1347 干预的典型病理环境。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Parkinson Study Group. (2007).</strong> <em>Mixed lineage kinase inhibitor CEP-1347 fails to delay disability in early Parkinson disease.</em> <strong>[[Neurology]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项里程碑式报告详细分析了 CEP-1347 在临床三期的结果，彻底改变了学术界对神经保护剂设计终点的认知。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Saporito MS, et al. (1999).</strong> <em>CEP-1347/KT-7515 attenuates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced loss of nigrostriatal dopaminergic neurons in mice.</em> <strong>[[JPET]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：该研究奠定了 CEP-1347 在帕金森病动物模型中具有神经保护效力的基础实验依据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
CEP-1347：激酶调控与神经医学研究网络 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">抑制靶标</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MLK1 (MAP3K9)]] • [[MLK2 (MAP3K10)]] • [[MLK3 (MAP3K11)]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床研究</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PRECEPT Trial]] • [[Neuroprotection]] • [[UPDRS Score evaluation]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MKK4/7]] → [[JNK]] → [[c-Jun]] → [[Apoptosis]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物结局</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Axon protection]] • [[Survival rate enhancement]] • [[Target for Hearing loss]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101