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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>AZD4573</strong> 是一种高度选择性、强效的口服及静脉给药的 <strong>[[CDK9]]</strong> 抑制剂。作为转录调节激酶家族的重要成员，CDK9 是正性转录延伸因子 b（P-TEFb）的核心催化亚基，负责驱动 RNA 聚合酶 II 的转录延伸。AZD4573 的设计初衷是利用恶性血液肿瘤对<strong>[[转录成瘾]]</strong>的脆弱性，通过精准阻断 CDK9 活性，导致促生存蛋白（尤其是 <strong>[[MCL-1]]</strong>）的快速耗竭，从而诱发肿瘤细胞凋亡。截至 2026 年，该分子在急性髓系白血病（AML）及多种非霍奇金淋巴瘤的临床研究中展现出显著的药理活性。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[AZD4573 / 药物百科]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">选择性 CDK9 靶向先行者 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：CDK9 (P-TEFb)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2011113-28-5</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分子式</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C27H29N7O3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~499.56 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要选择性</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">CDK9 vs CDK2/4/6 (>10倍)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Phase I/II (血液肿瘤)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发厂商</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">AstraZeneca (阿斯利康)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：转录延伸的精准“刹车”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
AZD4573 的药理学机制聚焦于对转录机器执行效率的动态干扰：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>P-TEFb 的失能：</strong> AZD4573 竞争性结合 CDK9 的 ATP 结合位点，阻断其对 RNA 聚合酶 II（Pol II）羧基端结构域（CTD）第 2 位丝氨酸的磷酸化。这使得 Pol II 无法从转录起始状态切换至高效延伸状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌蛋白的快速坍塌：</strong> 诸如 <i>MYC</i> 和 <i>MCL-1</i> 的基因具有极高的 mRNA 和蛋白质周转率。转录延伸受阻后，这些蛋白质的水平会因半衰期极短而在 2-4 小时内迅速下降。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>线粒体凋亡的触发：</strong> <strong>[[MCL-1]]</strong> 是 BCL-2 家族中维持癌细胞生存的关键抗凋亡因子。其快速消失打破了细胞内的促凋亡/抗凋亡平衡，释放细胞色素 C 进而启动 Caspase 级联反应。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向优势：</strong> 相比第一代泛 CDK 抑制剂（如 Flavopiridol），AZD4573 极高的选择性降低了对 CDK1/2 等周期激酶的抑制，从而在维持药效的同时减轻了非靶向骨髓毒性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：AZD4573 的适应证与评估维度</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">目标病种</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">生物标志物/依据</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药效学预期</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">2026 临床策略</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病 (AML)]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">MCL-1 过表达或对 Venetoclax 耐药。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">快速诱导白血病细胞凋亡。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合化疗或 Venetoclax 增敏。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[外周 T 细胞淋巴瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">转录特征图谱高度活跃。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制超级增强子支持的致癌转录。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药探索及寻找敏感亚型。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[慢性淋巴细胞白血病]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发难治性 (R/R) 患者。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">协同 BTK 抑制剂克服耐药。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估间歇性给药以优化耐受性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">管理策略：利用凋亡机制的“连环打击”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
AZD4573 的治疗潜能更多体现在联合用药中，通过多通路阻断实现肿瘤清除：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重抗凋亡阻断：</strong> 联合 <strong>[[Venetoclax]]</strong>（BCL-2 抑制剂）。由于 AML 常见的耐药机制为从依赖 BCL-2 转向依赖 MCL-1，AZD4573 消除 MCL-1 的能力可有效封闭这一逃逸路径。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>间歇性给药设计：</strong> 鉴于转录抑制的强效性，临床常采用每周一次或短周期的给药方案。这能够为正常组织的转录修复留出窗口，显著降低胃肠道和造血毒性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药效学评估 (PD Biomarkers)：</strong> 通过监测血液中外周单核细胞磷酸化 Pol II（pSer2）的水平，临床医生可精准实时评估靶点占领情况。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CDK9]]</strong>：转录延伸的主控激酶，AZD4573 的核心标靶。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MCL-1]]</strong>：具有极短半衰期的抗凋亡蛋白，是 CDK9 抑制后的首个“牺牲品”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[P-TEFb]]</strong>：由 CDK9 和 Cyclin T1 构成的复合物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[超级增强子]]</strong>：募集大量 CDK9 驱动致癌基因转录的基因组区域。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Cidado J, et al. (2020).</strong> <em>AZD4573 is a highly selective CDK9 inhibitor that induces rapid apoptosis in hematologic cancer cells.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究详述了 AZD4573 的开发逻辑，并证明了其对 MCL-1 的快速降解效应。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Gregory RK, et al. (2023).</strong> <em>The role of selective CDK9 inhibition in the treatment of lymphoma.</em> <strong>[[British Journal of Haematology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：系统评价了 AZD4573 在复发/难治性淋巴瘤患者中的初步安全性和药代动力学特征。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
AZD4573：转录控制轴、凋亡级联与临床交互 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDK9]] • [[P-TEFb Complex]] • [[ATP Binding Pocket]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">分子效应</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RNA Pol II p-Ser2 Down]] • [[MCL-1 Depletion]] • [[MYC Suppression]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床协同</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Venetoclax (BCL-2i)]] • [[Acalabrutinib (BTKi)]] • [[Standard Chemotherapy]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">安全考量</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Neutropenia]] • [[Tumor Lysis Syndrome]] • [[Gastrointestinal toxicity]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
185.180.13.100