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ALK5 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>ALK5</strong>（Activin receptor-like kinase 5），正式名称为<strong>转化生长因子-β I 型受体（TGFBR1）</strong>，是 TGF-β 信号转导通路中的关键跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶。作为 TGF-β 受体复合物的核心组分，ALK5 在配体诱导下由 II 型受体（TGFBR2）磷酸化激活，随后通过其激酶活性进一步磷酸化胞内下游效应蛋白 <strong>[[SMAD2]]</strong> 和 <strong>[[SMAD3]]</strong>。ALK5 调控着极其广泛的生物学过程，包括细胞增殖抑制、上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质合成及免疫稳态。其基因突变或表达异常与 <strong>[[Loeys-Dietz 综合征]]</strong>、恶性肿瘤转移及各类器官纤维化密切相关。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[ALK5 / TGFBR1]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">TGF-β I 型受体 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<span style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8;">[TGFBR1 Kinase Structure]</span><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">主要功能：介导 TGF-β 胞内信号转导</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez Gene ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">7046</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11772</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P36897</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~56 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">9q22.33</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键激酶域</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">GS Domain (激活开关)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双体受体活化的级联开关</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
ALK5 处于 TGF-β 信号通路的上游中枢。其活化过程遵循严格的协同逻辑：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源复合物形成：</strong> TGF-β 配体首先结合具有组成性活性的 II 型受体（TGFBR2）。随后，TGFBR2 招募 ALK5 形成稳定的异源四聚体复合物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GS 结构域激活：</strong> TGFBR2 激酶对 ALK5 胞内段富含甘氨酸-丝氨酸的 <strong>GS 结构域</strong>进行多位点磷酸化。这一修饰导致 ALK5 的构象发生剧变，解除了其原有的自抑制状态，暴露出激酶活性中心。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>底物募集：</strong> 活化的 ALK5 利用其 <strong>[[MH2 结构域]]</strong> 识别界面募集 <strong>[[SMAD2]]</strong> 或 <strong>[[SMAD3]]</strong>。锚定蛋白 [[SARA]] 辅助将这些 R-SMADs 转运至胞膜受体附近。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非经典通路交叉：</strong> 除 SMAD 依赖性通路外，ALK5 还能激活 <strong>[[MAPK]]</strong>、[[PI3K]]/[[AKT]] 等非经典信号轴，这些并行信号共同决定了细胞对 TGF-β 的最终生理响应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：ALK5 异常与疾病关联</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理生理改变</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对临床预后的影响</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">关联生物标志物</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Loeys-Dietz 综合征]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGFBR1 (ALK5) 基因种系突变导致受体功能失调及代偿性信号上调。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致极高风险的主动脉瘤、血管迂曲及多系统结缔组织异常。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGFBR1 (ALK5) 突变检测</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性肿瘤进展]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK5 介导的 EMT 过程赋予癌细胞浸润及远端转移能力。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期癌症患者预后差，且导致免疫逃逸。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">p-SMAD2/3 核定位</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肝肾纤维化]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK5 持续激活，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及基质沉积。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">引发器官功能衰竭，向硬化方向发展。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK5 表达水平 (IHC)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向 ALK5 的药理干预</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
由于 ALK5 是 TGF-β 信号通路的限速酶，靶向 ALK5 激酶活性已成为抗肿瘤及抗纤维化药物研发的重地：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子激酶抑制剂（TKI）：</strong> <strong>[[Galunisertib]]</strong>（LY2157299）是目前研究最广泛的选择性 ALK5 抑制剂。它通过竞争性结合 ALK5 的 ATP 结合位点，阻断下游 SMAD 的磷酸化，主要用于胶质母细胞瘤及肝细胞癌的临床研究。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗纤维化联合疗法：</strong> 在特发性肺纤维化（IPF）中，研究者正尝试将 ALK5 抑制剂与 [[尼达尼布]] 联用，以更彻底地抑制 TGF-β 诱导的基质重塑。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点联合：</strong> 针对肿瘤微环境中的 TGF-β 屏障，使用 ALK5 抑制剂可显著增强 <strong>[[PD-1/PD-L1]]</strong> 阻断剂的疗效，通过打破免疫抑制环境，提升 T 细胞的浸润深度。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TGFBR2]]</strong>：招募并活化 ALK5 的上游 II 型受体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[SMAD2/3]]</strong>：ALK5 磷酸化的直接胞内底物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[GS 结构域]]</strong>：ALK5 分子内部的激活调控区域。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EMT]]</strong>：ALK5 驱动的上皮细胞向间质细胞转化的病理生理过程。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Massagué J, et al. (2012).</strong> <em>TGF-β signaling in growth control, cancer, and heritable disorders.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：系统论述了 TGFBR1 (ALK5) 在细胞生长调控及遗传病中的核心枢纽地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Loeys BL, et al. (2005).</strong> <em>A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：该研究首次明确了 ALK5 突变与 Loeys-Dietz 综合征之间的因果关系，具有重大的临床诊断意义。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
ALK5 信号交互与疾病网络 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TGF-β1]] • [[TGF-β3]] • [[TGFBR2]] • [[ALK5 (GS Domain Phosphorylation)]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键底物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SMAD2]] • [[SMAD3]] • [[TRAF6]] • [[p38 MAPK]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">抑制性因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SMAD7]] • [[Smurf1/2]] • [[FKBP12]] • [[Galunisertib]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">主要表型</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[血管重塑]] • [[纤维化]] • [[免疫抑制]] • [[细胞周期停滞]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
23.172.200.5